Питание и долголетие

В своей первой опубликованной по этой проблеме работе Харман рассказал об изучении смертности мышей, получавших радиопротекторы в обычных условиях, без облучения. По замыслу опыта эти вещества должны были связывать, «гасить» свободные радикалы, которые образуются при окислительных реакциях, защищая ткани от повреждения, и в результате этого увеличивать продолжительность жизни. В первом опыте Харман испытывал пять радиопротекторов-антиоксидантов в течение 15 месяцев, добавляя их в диету животных. Три соединения, цистеин, меркаптоэтиламин и диаминдиетил, снижали смертность мышей на 10 – 20%. Два других, включавших аскорбиновую кислоту, не оказывали никакого действия [4]. Однако опыт ни разу не показал различия в максимальной продолжительности жизни контрольных и опытных популяций мышей.

Вверху – электронная фотография митохондрии. Внизу – модель митохондрии. Митохондрион – клеточные органеллы размером от 0,5 до 1 мк, в которых происходят разнообразные окислительные реакции и генерация тепловой и химической энергии, необходимой для всех функций организма. В многочисленных ячейках митохондрии находятся сотни разнообразных ферментов. Митохондрии имеют собственную ДНК и способны к делениям и митохондриальным мутациям. Митохондрион – это автономная генетическая система, переходящая из поколения в поколение, подобно хромосомам клеточного ядра. Свободные кислородные радикалы, образующиеся в митохондриях, играют важную роль не только в функциях лимфоцитов и макрофагов, но и в процессах детоксификации вредных веществ, повреждающее действие свободных радикалов – это побочный эффект их полезных функций [28].

В 1960 г. Харман перешел на работу в Университет штата Небраска, создав там специальную лабораторию для более широких опытов по возможному продлению жизни лабораторных животных антиоксидантами, в основном синтетическими, применявшимися в радиобиологии и в пищевой промышленности. Десятки таких веществ добавляют в разные пищевые продукты, чтобы защитить их от окисления. Кроме меркаптоэтиленамина, эффективность которого была установлена раньше, был идентифицирован гидрокситолуен, также снижавший смертность мышей на 20%. Однако и в этом случае средняя продолжительность жизни увеличивалась за счет снижения заболеваемости мышей различными формами рака. В связи с этим Харман расширил свою теорию, предположив, что свободные радикалы являются причиной не только старения, но и соматических мутаций, приводящих к канцерогенезу [5]. Через несколько лет он добавил к свободнорадикальным болезням атеросклероз и гипертонию, а еще позже и болезнь Альцгеймера. Харман прогнозировал, что использование некоторых, пока еще не идентифицированных антиоксидантов могло бы увеличивать среднюю продолжительность жизни людей на 5 – 10 лет. Однако клинических проверок на людях в его лаборатории не проводилось. Поскольку антиоксиданты, снижая смертность, не влияли на максимальную для вида продолжительность жизни, Харман предположил, что они не способны проникать в митохондрии – внутриклеточные органеллы, в которых происходят окислительные процессы, выделяющие свободные радикалы в качестве побочных продуктов. Таким образом, он определил митохондрии как источник тех процессов, которые ведут к старению [6].

Антиоксиданты в природе

Кислород в атмосфере или в воде находится в инертной молекулярной форме О₂, так как при фотосинтезе в растениях два атома свободного очень реактивного кислорода немедленно соединяются в одну более инертную молекулу. Чтобы атомы кислорода, высвобождаемого благодаря хлорофиллу из СО₂ за счет энергии солнечного света, не могли выходить за пределы хлоропластов, хлорофилл всегда находится в комплексе с пигментом-антиоксидантом каротином и с другими пигментами из группы каротиноидов. Молекулярный кислород используется в энергетическом обмене животных и растений только через цепочку очень точно организованных ферментативных реакций и благодаря ферментам, в молекулах которых присутствуют ионы металлов, способных к быстрым окислительно-восстановительным реакциям. Углерод и водород, содержащиеся в пищевых продуктах, окисляются до СО₂ и Н₂О, и генерируемая при этом энергия обеспечивает все синтезы в клетках и тепловой режим нашего тела. На первом этапе этого сложного процесса происходит связывание кислородных молекул воздуха при дыхании гемоглобином крови. В эритроцитах главный белок является комплексом глобина и гема, пигмента, содержащего атом железа в активной восстановленной форме Fe²⁺. Гем связывает кислород слабой водородной связью, чтобы легко отделить его в тканях, заменив на СО₂. Разные варианты гемоглобинов существуют у всех животных, от простейших до человека. В тканях кислород гемоглобина связывается множеством окислительных ферментов, которые способны расщеплять О₂ на два О и использовать его в разных реакциях синтеза и распада до конечных воды и углекислого газа. Однако такие реакции не проходят с абсолютной точностью. Могут случаться ошибки, в результате которых атомарный кислород и недостроенные молекулы, например ОН, называемые свободными радикалами, не связаны с активными группами ферментов. Эти супероксидные радикалы, имея свободный электрон, быстро реагируют с любыми соседними молекулами, белками, РНК, ДНК или жирными кислотами, меняя их структуру и свойства. При взаимодействии атомарного кислорода с водой образуется перекись водорода Н₂О₂, которая также имеет свойства свободного радикала. Свободные радикалы кислорода могут быть ошибками окислительных реакций в большинстве клеток. Однако в некоторых клетках, например в лейкоцитах, макрофагах и других, объединяемых в группу фагоцитов, свободные радикалы генерируются для уничтожения проникших в организм бактерий и вирусов и для быстрого окисления и разрушения любых чужеродных частиц. Таким образом, свободные радикалы выполняют полезную функцию в иммунных реакциях. Подсчитано, что от 1 до 3% вдыхаемого человеком кислорода превращается в процессах метаболизма в свободные кислородные радикалы. Избыток фагоцитарных клеток, которые скапливаются в местах воспалительных процессов, может сопровождаться перепроизводством перекиси водорода, вызывая повреждение тканей. Некоторые формы артрита суставов возникают именно таким образом. Попытки полностью насытить ткани антиоксидантами могут ослаблять иммунные реакции, но облегчать остроту артрита или полиартрита.

Свободные радикалы генерируются некоторыми клетками печени для процессов детоксификации инородных растворенных веществ, включая лекарственные. Детоксификация каких-то постоянно возникающих в организме вредных продуктов, например аммония, осуществляется специфическими ферментами. Но если в кровь попадает какой-либо необычный токсин, его окисление, как начальная стадия детоксификации, возможно лишь свободными радикалами. Поскольку свободные радикалы постоянно образуются в организме не только как ошибки окислительных процессов, но и для некоторых функций, то эволюция обеспечила функциональные клетки необходимой защитой, тоже в основном ферментативной. Во всех клетках и в тканевых жидкостях есть фермент супероксиддисмутаза, который быстро превращает свободные кислородные радикалы в перекись водорода. Два других фермента, каталаза и пероксидаза, превращают перекись водорода в воду и молекулярный кислород, поэтому считаются защитными. Ферменты каталаза и пероксидаза катализируют удаление перекиси водорода по следующему типу:

2Н₂О₂ = 2Н₂О + О₂

и

КН₂ + Н₂О₂ = К + 2Н₂О.

Аналогичных реакций очень много, и существуют десятки разных металлосодержащих ферментов, которые также способны быстро разрушать свободные радикалы кислорода, перекиси и гипероксиды. Ученые пытаются создать эффективные антиоксидантные лечебные препараты, пробуя воссоздавать для этого лишь активные группы таких ферментов без их белкового носителя. В этом случае препарат не будет разрушаться в пищеварительной системе. В клетках существуют особые органеллы пероксисомы размером около 0,5 мк в диаметре. Ферменты, разрушающие свободные радикалы кислорода и молекулы перекиси водорода, находятся в основном в пероксисомах, локализуясь в определенной конфигурации. Митохондрии, в которых происходит образование свободных радикалов кислорода, имеют размеры от 0,5 до 1 мк. В многочисленных ячейках митохондрий содержатся десятки разнообразных ферментов энергетического обмена. Митохондрии, возникшие в эволюции из хлоропластов растений, имеют автономную генетическую систему и размножаются независимо от клеточных делений. Взаимоотношение клеток и их митохондрий можно охарактеризовать как симбиоз. Иммунокомпетентные клетки, лимфоциты и макрофаги, имеют в своей цитоплазме наибольшую концентрацию митохондрий, и свободные радикалы необходимы для их «санитарных» и защитных функций.

В организме человека есть антиоксиданты, которые способны «гасить» свободные радикалы и без катализа, путем их химического связывания. Это – восстановленный глютатион, альфа-токоферол и аскорбиновая кислота. Некоторые антиоксиданты поступают с пищей. Это не только витамины Е и С, но и флавоноиды, обширный класс фенолсодержащих пигментов. В составе флавоноидов имеется много гидроксильных групп и свободных валентностей, благодаря которым они быстро связывают свободные радикалы кислорода. Однако флавоноиды выполняют эту функцию в крови и в клеточных средах, не проникая в цитоплазму к митохондриям. Процианидин красного вина относится к группе флавоноидов.

Попытки найти «французский парадокс» в других странах

Французский парадокс», существование которого подтверждала официальная статистика ВОЗ в конце 1980-х годов, очень широко обсуждался в средствах массовой информации. В Великобритании и США этому явлению посвящались специальные телевизионные программы. С научной точки зрения, корреляция между высоким уровнем потребления красного вина и низким уровнем сердечнососудистых заболеваний в некоторых провинциях Франции не есть доказательство причинной связи. Обсуждение проблемы в популярной прессе и в телевизионных программах можно рассматривать лишь как весьма успешную форму рекламы. Эффект оказался очень сильным. В США потребление красного вина в 1991 – 1994 гг. возросло на 40%. Импорт красного вина из Франции не мог удовлетворить растущие потребности. Поэтому в «винных» районах США, и особенно в Калифорнии, закладывались новые обширные виноградники. В самой Франции, по данным Организации по продовольствию и сельскому хозяйству ООН (FAO), площадь под виноградниками с 1989 по 2000 г. уменьшилась с 911 тыс. га до 861 тыс. га. А в США за этот же период она увеличилась с 300 тыс. га до 383 тыс. га, причем и урожайность там была значительно выше, чем во Франции. В Италии и Испании, производивших больше вина, чем Франция, площадь виноградников уменьшилась. Зато новые большие площади под виноград были отведены в Австралии и Чили [7].

В различных научных центрах виноделия начали исследовать, почему в самой Франции наиболее сильная корреляция между потреблением красного вина и снижением сердечных болезней характерна для самых дорогих сортов бургундского вина. Оказалось, что именно в этих винах максимальная концентрация флавоноидов.

Минимальный для США уровень сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался в Центральной долине Калифорнии, где производилась половина всех американских вин и почти 60% томатов и томатного сока, также богатых антиоксидантом ликопином, изомером бета-каротина, провитамина А. Однако большинство американского населения живет в городах, где условия жизни отличаются от условий калифорнийской долины по очень большому числу показателей.

Сотрудники киевского Института геронтологии совместно с коллегами из Института питания Германии установили корреляцию между содержанием в пище антиоксидантов и смертностью в Абхазии, Азербайджане, Закарпатье и в Киеве. По содержанию в пище антиоксидантов, включавших флавоноиды, полифенолы и аскорбиновую кислоту, лидировала Абхазия, и ей же принадлежало первое место по долголетию жителей. Киев, как и следовало ожидать, оказался на последнем месте по показателям здоровья населения. Однако очень уж велика разница между условиями и образом жизни киевлян и сельского населения Абхазии, чтобы абхазские достижения ставить в заслугу одним лишь антиоксидантам. Между тем авторы работы, посвященной этому исследованию, пишут, что полученные результаты доказывают: «антиоксиданты пищи способствуют сохранению здоровья и увеличению доли долгожителей» [8].

Экспериментальные попытки продления жизни антиоксидантами

Простейшие из животных организмов, нематоды, продолжительность жизни которых измеряется неделями, достаточно заметно реагируют на присутствие антиоксидантов. Добавляя в их питательную среду различные антиоксиданты из группы радиопротекторов, жизнь нематод удавалось продлить почти вдвое. Успешные опыты по продлению жизни антиоксидантами были проведены на плодовых мушках дрозофилах, ротиферах и некоторых других простейших организмах, жизнь которых обычно не превышает трех-четырех месяцев. У этих животных не происходит обновление клеточного состава тканей, и антиоксиданты способствуют сохранению стабильности дифференцированных специализированных клеток. В 1970 – 1980-х годах были проведены сотни таких исследований, и отчеты о них публиковались в обзорах и книгах по проблемам старения. Однако в опытах с лабораторными млекопитающими, обычно мышами и крысами, результаты оказались более скромными. К 1970 г. радиопротекторы были переименованы в геропротекторы. Этот термин ввели в румынском Институте геронтологии, где профессор Анна Аслан, начавшая с 1954 г. применять для омоложения людей анестетик новокаин, переименовала его в геровитал. В Советском Союзе первым энтузиастом по использованию геропротекторов в опытах на мышах стал Леонид Комаров, секретарь секции геронтологии при Московском обществе испытателей природы. В 1959 г. он выступил на заседании этого общества с докладом «Проблема радикального увеличения продолжительности жизни» и предвещал успешное решение этой проблемы с помощью румынского геровитала [9]. Румынские ученые сильно преувеличивали свои успехи в экспериментальном продлении жизни людей. Однако именно пропаганда их достижений привела к решению создать Институт геронтологии и в СССР. Его начали строить в Киеве, на базе лабораторий, созданных еще Александром Богомольцем, умершим в 1946 г. в возрасте 66 лет. Леонид Комаров приступил к серии опытов на мышах в 1960 г. в Институте генетики АН СССР. Однако он включил в эксперименты слишком малое количество животных и поэтому не смог получить статистически достоверных результатов. Комарова, с которым я был хорошо знаком, интересовало именно радикальное продление жизни, в два-три раза. В последующем он пробовал и другие геропротекторы, но добиться успеха не сумел. Он умер в 1985 г. в возрасте 67 лет.