Яды и противоядия

^{Рис. 20. Схема воздействия яда и антидота на физиологическую систему во времени при остро протекающем отравлении. N — нормальный уровень функционирования физиологической системы; Мах — максимальный уровень функционирования физиологической системы; сплошная линия — направление сдвига физиологической функции; пунктирные линии — спад физиологической функции ниже нормы; полые стрелки — время введения антидота; прерывистые линии — замедление токсического процесса и нормализация физиологической функции после введения антидота в начальный период действия яда (1) и на высоте интоксикации (2), ускорение спада физиологической функции после введения антидота на последнем этапе действия яда (3)}

До настоящего времени распространенным еще методом изыскания антидотов, как и других лекарственных веществ, является эмпирический их поиск среди многочисленных продуктов химического синтеза и природных соединений, когда отбираются те из них, которые обладают нужными фармакологическими свойствами. Данный метод получил в литературе название скрининга, что в переводе с английского означает «просеивание через решето». Большое значение в этой связи имеет установление выраженности антидотного эффекта у различных веществ в зависимости от их химического строения, важнейших физико-химических параметров, характера превращений в организме. [221] Такое направление экспериментальной токсикологии показывает, что не следует отказываться от поисков антидотов в тех случаях, когда еще не известны основные биохимические проявления токсических процессов. Известны примеры, когда новые фармакологические эффекты у лекарственных веществ выявляются подчас неожиданно, уже при их клиническом применении. Эти случайные открытия нередко могут определить пути синтеза ранее неизвестных биологически активных веществ, в том числе противоядий. Так, обнаружение возбуждения и эйфории у больных, получавших ипрониазид как противотуберкулезное средство, привело к открытию новой группы психотропных препаратов — антидепрессантов — Ингибиторов моноаминоксидазы. Еще один пример такого рода — установление специфического действия антабуса при алкогольной интоксикации: повышение чувствительности к алкоголю под влиянием этого препарата было впервые обнаружено при его испытании в качестве антигельминтного (противоглистного) средства. [222] Однако опыт показывает, что только раскрытие молекулярных механизмов действия ядов может считаться реальной предпосылкой целенаправленного создания антидотов. И здесь главное значение приобретает такой синтез биологически активных веществ, который основан на планировании определенных их свойств. Именно этот принцип гарантирует получение веществ с заранее известной или предполагаемой фармакологической активностью.

221

Мизюкова И. Г., Петрунькин В. Е. О подходах к изысканию средств антидотной терапии отравлений химической этиологии. — В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 153–157.

222

Машковский М. Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ. — ЖВХО, 1970, № 2, с. 132–143.

Анализируя сущность направленного синтезирования лекарств, академик АМН СССР М. Д. Машковенский рассматривает следующие основные его разновидности:

1) воспроизведение биогенных физиологически активных веществ (ферментов, витаминов, гормонов, аминокислот, биогенных аминов) и синтез соединений, влияющих на их активность;

2) химическая модификация молекул известных физиологически активных соединений, в тем числе противоядий, с целью придания им новых свойств;

3) изыскание лекарств среди физиологически активных продуктов их превращения в организме.

Что касается лекарственных средств специфического воздействия на течение и исход отравлений, то практическое значение могут иметь по крайней мере следующие основные пути их создания. [223] Первый путь — создание химических веществ, обладающих способностью определенным образом реагировать с теми или иными биосубстратами, появляющимися в организме при развитии патологического (токсического) процесса, и тем самым вызывать полезные биохимические сдвиги. Этот путь можно проиллюстрировать механизмом действия таких эффективных антидотов, как реактиваторы холинэстераз и метгемоглобинообразующие вещества. Второй путь основан на метаболическом принципе — создание веществ, способных биохимически регулировать (снижать или увеличивать) скорость синтеза какого-либо биосубстрата, если при отравлении этот процесс нарушен. Это прежде всего активаторы и ингибиторы ферментов, — определяющих течение процессов превращений ядов в организме. Третий путь основан на заместительном принципе: если в результате токсического процесса происходит уменьшение содержания в организме какого-либо биосубстрата, то последний может быть введен извне, как это было видно на примерах антидотного действия ферментных препаратов и некоторых биоэлементов.

223

Павлов В. А. Биохимические принципы взыскания Лекарственных веществ. — ЖВХО, 1973, № 2, с. 122–124.

Несомненно, что работы по созданию средств целенаправленного воздействия на различные интоксикации не могут оставаться в стороне от последних достижений медико-биологических наук. Так, недавно в нашей страна в клинических условиях были впервые в мире успешно испытаны иммобилизованные ферменты-биокатализаторы, соединенные с веществами-носителями, безвредными для организма. Тем самым удалось резко увеличить сроки биохимической активности ряда ферментов и долгое время поддерживать их концентрацию на заданном уровне в определенном органе или ткани. Как подчеркнул академик Е. И. Чазов, [224] это свидетельствует о том, что мы, очевидно, находимся на пороге новых подходов к дозировке и применению многих препаратов, изменения стратегии лекарственной терапии. Можно полагать, что использование метода иммобилизованных ферментов поможет решить ряд задач диагностики и специфического лечения отравлений. Немалые возможности для токсикологии появляются в связи с расширяющимся диапазоном применения липосом — закрытых однослойных или многослойных концентрических липидных частиц размером 30–100 нм, содержащих воду с растворенными в ней веществами. В настоящее время они рассматриваются как особая лекарственная форма для направленного транспорта фармакологических веществ в организме. Например, было показано, что применение липосом, — инкапсулированных раствором комплексонов, ускоряет выведение тяжелых металлов, удлиняет сроки действия антидотов и способствует их проникновению через клеточные мембраны. [225]

224

Чазов Е. И. В содружестве с природой, — Правда, 3 мая 1979, с. 4.

225

Тенцова А. И., Ковалева Н. С., Ярова Е. А., Ивков И. И. Липосомы, возможности их применения в фармации фармакологии. — Фармация, 1970, № 3, с. 82–85.

Большие перспективы в работе по созданию антидотных средств воздействия на токсический процесс дает новая область науки — иммунофармакология, которая, в частности, призвана решать проблему направленного образования в организме защитных белковых структур (антител) в ответ на введение физиологически активных соединений, в том числе ядов. [226] Известно, что абсолютное большинство лекарственных препаратов и ядов при парентеральном введении не являются антигенами, т. е. не индуцируют в организма продукцию антител. Нo если эти вещества присоединить к микроносителю, например белку, то их можно превратить в высокоантигенные, Тоща при последующем токсическом воздействии организм будет обладать специфическими защитными механизмами, т, е. возникнет возможность имунного ответа полезного вещества (антитело) на действие вредного вещества (яд). Следовательно, можно получить и практически использовать антитела к различным химическим соединениям, в том числе фармакологическим агентам. Так, в нашей стране в научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений профессором И. Е. Ковалевым и его сотрудниками получены и испытаны такого рода антитела к морфину, барбитуратам, некоторым эндогенным веществам. Помимо создания качественно новых типов антидотов, иммуно-фармакология разрабатывает оригинальные способы решения таких важных токсикологических и фармакологических задач, как например, изучение механизмов действия ядов, пролонгирование нахождения в крови того или иного полезного вещества, выявление сущности биотрансформации и токсикокинетики чужеродных веществ.

226

Ковалев И. Е., Пелевая О. Ю., Антитела к физиологически активным соединениям. М.: Медицина, 1981.

Таким образом, есть достаточно оснований предсказать создание в ближайшее время новых специфических средств и методов борьбы с отравлениями. Такая уверенность проистекает также из общей оценки токсикологии как быстро развивающейся науки. Залогом успеха в этом нелегком, но многообещающем и увлекательном деле является тесное взаимодействие токсикологии с близкими научными дисциплинами, прежде всего — фармакологией биохимией, фармацевтической химией.

Литература

• Абрамова Ж. И., Клинская К. С. Основные принципы лекарственной профилактики и терапии производственных отравлений. — В кн.: Руководство по гигиене труда. М., 1963, т. 2, о. 175–189.

• Абакумов В. М. Превращение лекарств в организме. М.: Знание, 1967.

• Альберт Э. Избирательная токсичность / Пер. с англ. М.: Мир, 1971.

• Архипова О. Г., Зорина Л. А., Соркина Н. С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975.

• Бадюгин И. С. Токсикология синтетических ядов. Казань, Изд-во Казанск. мед.ин-та, 1974.

• Бережной Р. В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями. М.: Медицина, 1977.

• Бобков Ю. Г., Лебедев Г. П., Урюпов О. Ю., Фролов С. Ф. Первая помощь при лекарственных и бытовых отравлениях. Л.: Медицина, 1979.

• Бравер-Чернобульская Б. С., Белоножко Г. А. Унитиол в терапии интоксикации тяжелыми металлами. — В кн.: Тиоловые соединения в медицине. Киев, 1959, с. 139–143.

• Брехман И. И. Человек и биологически активные вещества, М.: Наука, 1980.

• Гадаскина И. Д., Филов В. А. Превращение и определение промышленных органических ядов в организме. Л.: Медицина, 1971.

• Ганжара П. С., Новиков А. А. Учебное пособие по клинической токсикологии. М.: Медицина, 1979.

• Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина, 1978.

• Голиков С. Н. Яды и противоядия. М.: Знание, 1968.

• Голиков С. Н., Розенгарт В. И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества. Л.: Мед-гпз, 1964.

• Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. П. Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина, 1978,

• Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А., Филов В. А. Количественная токсикология. Л.: Медицина, 1973.

• Дорохов Ю. В., Баранов Н. А. Принципы терапии поражений, вызываемых отравляющими веществами. — ЖВХО, 1968, № 6, с. 690–699.