Биофизика познает рак

Отмечено, что общеклеточный сдвиг равновесия групп SH<->SS влево стимулирует деление клеток, а смещение вправо — задерживает. В целом в клетках животных, растений и микроорганизмов для прохождения митоза необходима относительно высокая концентрация SH-групп.

Таким образом, в ряде случаев прослеживается положительная корреляция между общим содержанием SH-групп в клетках и интенсивностью их пролиферации. Существенный вклад в это увеличение, по-видимому, вносит и синтез de novo глутатиона.

Есть ряд данных, указывающих, что внутритканевое содержание убихинонов, токоферолов, некоторых стероидных гормонов, фосфолипидов и SH-содержащих белков при усиленной пролиферативной активности возрастает в нормальных и злокачественных клетках.

Концентрация водородных ионов (pH) внутри и вне клетки является фактором, регулирующим направленность и интенсивность множества внутриклеточных процессов.

Как в нормальных, так и в малигнизированных тканях в состоянии активной пролиферации нередко регистрируется снижение pH. Это особенно характерно для тех случаев, когда ускоренная пролиферация сопровождалась гипоксией и дисфункцией митохондриального аппарата, что способствует внутриклеточной аккумуляции метаболических кислот, например молочной кислоты. Измерения pH в раковых тканях показали, что они в среднем на 0.5 единиц pH имеют более кислую реакцию, чем нормальные ткани, хотя в отдельных случаях pH снижается на 1—2 единицы. Если нормальные клетки имеют внутриклеточный pH около 7,4, а раковые в обычных условиях ~7,0, то с усилением потребления последними глюкозы pH может достигать 5,8—6,0.

С интенсификацией клеточного деления и соответственно снижением степени дифференцировки клеток, как правило, уменьшаются электропроводность, теплопроводность, мембранный потенциал покоя, ионселективность плазматической мембраны, степень кальцификации, механическая прочность мембран, степень адгезии (прилипания) в системах «клетка+клетка», «клетка+подложка», контактное торможение деления, антиокислительная активность липидов, вязкость цитозоля и повышаются перекисное окисление липидов, способность белков и ДНК к денатурации, неспецифическая проницаемость мембран, подвижность органических молекул в мембране, электрофоретическая подвижность, диффузия веществ внутри клетки, гидрофильность мембран (степень гидратации), степень текучести, «разжижения» мембран.

Среди перечисленных характеристик нет ни одной, которую можно было бы строго доказательно отнести к специфическим признакам опухолевого роста. Все эти изменения обусловлены повышенной интенсивностью клеточной пролиферации. В условиях нормальной пролиферации они обратимы. Изменения не являются ведущими в опухолевой трансформации и в малигнизации, а служат функциональным отражением или сопутствующим фоном реакций исполнительного аппарата клетки в ответ на регулирующие пролиферацию сигналы и изменения окружающей ее среды.

То же самое можно сказать и в отношении морфологических изменений. Изменения, выявляемые различными методами световой и электронной микроскопии, обычно тем глубже, чем выше уровень пролиферативной активности и степень нарушения дифференцировки. При длительной интенсивной пролиферации повышается количество аномалий клеточного деления как в нормальных, так и в опухолевых тканях. Электронная плотность клеток и части их органелл (митохондрии, ядерного матрикса, цитозоля) обычно снижается в состоянии активной пролиферации. Объем ядра, ядрышек и ядерно-цитоплазматическое отношение часто значительно увеличиваются. Возрастает количество пор в ядерной мембране. Понижена степень конденсации хроматина. Расширяются эндоплазматические цистерны. Соответственно уменьшается число связанных рибосом и увеличивается количество свободных рибосом. Размеры полисом сокращаются. Пониженное содержание гранулярной сети в эмбриональных, регенерирующих и других тканях с интенсивным делением клеток отражает тот закономерный факт, что их клетки заняты собственным воспроизводством в большей степени, чем выполнением специализированных функций для удовлетворения внеклеточного функционального запроса в данный момент.

Это же обстоятельство объясняет снижение количества и размеров секреторных пузырьков и гранул, а также иногда наблюдаемую частичную редукцию секреторных структур аппарата Гольджи. Запасы резервных полимеров, капель липидов и особенно гранул гликогена в животных клетках резко истощаются. Эти морфологические наблюдения совпадают с биохимическими данными о существенной стимуляции гликолиза и липолиза при недостаточности соответствующих анаболических процессов.

В среднем может быть увеличено количество и размеры некоторых цитоплазматических включений: липофусциновых гранул, миэлиновых фигур, Бизаровых телец и т. д. Предполагается, в частности, что липофусциновые гранулы (каротиноксисомы) могут способствовать активации реликтовых путей поддержания энергетического и окислительного обмена в условиях ограничения функции митохондрий и развивающейся в связи с этим клеточной гипоксии. Известно появление так называемой токсической зернистости нейтрофилов при состояниях, сопровождающихся при токсических отравлениях лейкопенией с последующей стимуляцией лейкопоэза. Увеличение числа дегенеративных клеток характерно для абортивного подъема числа лейкоцитов при лучевой болезни, когда наблюдается первый пик регенерации лейкопоэза и предполагается укороченным митотический цикл бластных клеток. Тельца Бизара появляются в предлейкозный период, когда обычна гиперплазия эритроидного ростка костного мозга.

Претерпевают изменения и митохондрии: матрикс светлеет, часто объем их возрастает, количество крист уменьшается, содержание осмиофильных гранул повышается. Последнее обстоятельство имеет биохимическое подтверждение в увеличении количества внутримитохондриального кальция, что характерно как для регенерирующих, так и для опухолевых тканей. Относительно быстро истощается компенсаторный резерв окислительного фосфорилирования и становится невозможным его эффективное функционирование в связи с низким напряжением кислорода и по другим причинам. Митохондрии клеток быстро пролиферирующих тканей по сравнению с неделящимися более чувствительны к повреждению в различных неблагоприятных для клетки условиях.

Уменьшается степень связи клеток в ткани, о чем свидетельствует увеличение размеров межклеточных пространств, снижение числа и размеров щелевых мостиков и других структур межклеточных контактов. Сокращение межклеточных контактов совпадает с изложенными биофизическими данными. В далеко зашедших случаях хронической ускоренной пролиферации может происходить потеря контактного торможения деления клеток.

Важно обратить внимание на то, что в клетках, длительное время ускоренно размножающихся, уменьшается число специализированных выростов и выпячиваний плазматической мембраны, содержащих различные рецепторные комплексы на гормоны белковой природы, антигены, гормональные регуляторы и др. Этот признак является морфологическим отражением утраты клеткой многих поверхностных глюко- и протеоконъюгатов, падения чувствительности делящейся клетки к внешним регуляторным влияниям. Происходит относительная «регуляторная глухота», снижение чувствительности ко многим гормонам белковой природы, действующим на уровне внешней стороны плазматической мембраны.

Средняя картина морфологической перестройки клетки в связи с длительной интенсификацией деления характеризуется сокращением количества и объема мембранных структур, выполняющих специализированные функции в интересах целого организма, и одновременно усилением структур, непосредственно связанных с функцией деления. Клетка морфологически упрощается и становится более похожей на независимо существующий одноклеточный организм (рис. 5).

Все изложенное приближает изначально дифференцированную зрелую клетку к ее эволюционно более древним предкам. Сокращение общей площади мембран клетки сочетается с биохимическими и биофизическими данными о нарушении интегральных функций мембран и связанных с ними структур и первичных регуляторных процессов.

Рис. 5. Цитологическая перестройка «идеальной» животной клетки при переходе от состояния «покоя» (специфической функции в дифференцированном состоянии) к пролиферации (снижению специфической функции и дисдифференцировке)

1 — ядро; 2 — ядрышко; 3 — хроматин; 4 — митохондрии; 5 — лизосомы; 6 — микротельца; 7 — секреторные пузырьки; 8 — агранулярный эндоплазматический ретикулум; 9 — гранулярный эндоплазматический ретикулум; 10 — гранулы гликогена; 11 — капли липидов; 12 — свободные рибосомы; 13 — связанные рибосомы; 14 — полисомы; 15 — гранулы неорганических веществ; 16 — центриоль; 17 — микроворсинки; 18 — межклеточные контакты; 19 — межклеточные пространства; 20 — базальная мембрана

Способность к пролиферации — древнейшее свойство клеточного уровня организации биологических систем. Специфические функции клетки, возникшие в ходе дифференцировки у многоклеточных организмов, относятся к более поздним эволюционным приобретениям. Эти функции связаны с разделением обязанностей и специализацией отдельных клеток в интересах целого организма.

Переход клетки и ткани от выполнения специализированной функции в системе целостного организма, т. е. от дифференцированного состояния, к снижению дифференцировки и усилению пролиферации означает переход на эволюционно более древние и более устойчивые пути метаболизма. Обнаружение в активно или длительно пролиферирующих тканях каких-либо эмбриональных свойств (ферментов, антител и т. п.) следует рассматривать как проявление эволюционно-древних признаков.