Биохимия старения
Шрифт:
Рис. 5.1. Структура некоторых стероидных гормонов — производных холестерина
Рис. 5.2. Структура гормонов — производных аминокислот
Рис. 5.3. Структура некоторых
Рис. 5.4. Взаимосвязь между эндокринными органами и тканями-мишенями [60]
Гормоны оказывают свое действие на органы-мишени двумя путями. Действие стероидных гормонов проявляется на уровне генов (рис. 5.5). Эти гормоны растворяются в липидах и поэтому проникают через клеточные мембраны клеток-мишеней. Затем они связываются с молекулами специфических белков-рецепторов, находящихся в цитозоле клетки, в результате чего образуется комплекс гормон — рецептор (Г-Р). Этот комплекс переходит в ядро и связывается со специфическими акцепторными центрами хроматина. Это приводит к стимуляции транскрипции определенных типов мРНК и последующему усилению синтеза специфических белков.
Рис. 5.5. Механизм действия стероидных гормонов
Пептидные гормоны и производные аминокислот обычно не способны проникать сквозь мембраны, и соответствующие им рецепторы расположены на клеточных мембранах клеток-мишеней. Связывание гормонов с мембранными рецепторами вызывает стимуляцию связанной с мембраной аденилатциклазы. Это в свою очередь приводит к увеличению в цитоплазме количества сАМР, активирующего некоторые ферменты, в результате чего усиливается или ослабляется какая-либо функция организма (рис. 5.6). Как показано, пептидные гормоны стимулируют транскрипцию, что, по-видимому, является их опосредованным действием [19].
Рис. 5.6. Механизм действия адреналина (пептидных гормонов). R — регуляторные субъединицы протеинкиназы; C — каталитические субъединицы протеинкиназы (PK)
Гормоны оказывают влияние на разных уровнях. Поскольку некоторые гормоны синтезируются только в определенные периоды жизненного цикла, их действие проявляется в основном в эти периоды. Изменения в их синтезе и содержании после достижения половой зрелости могут приводить к нарушениям функций организма. Действие гормонов может быть ослаблено из-за изменений на любой из следующих стадий:
1. Синтез гормонов: он зависит от одного или нескольких ферментов, и изменения в их синтезе и содержании, возможно, влияют на синтез гормонов.
2. Процессинг гормонов: многие гормоны, особенно пептиды, синтезируются в виде неактивных предшественников, а затем превращаются в активные гормоны. Для этого необходимы ферменты, а их содержание, возможно, меняется с возрастом.
3. Транспорт гормонов к тканям-мишеням: многие гормоны переносятся потоком крови будучи связанными с крупными молекулами белков, и изменение количества этих белков может нарушить доставку гормонов в ткани-мишени.
4. Содержание и сродство рецепторов в мембране или в цитозоле (в зависимости от типа гормона) могут меняться и изменять действие гормона. Рецепторы гормонов — это белки, и их синтез, как синтез всякого белка, по-видимому, меняется с возрастом.
5. Комплекс Г-Р в случае стероидных гормонов может не проникать в ядро из-за изменений в проницаемости ядерной мембраны.
6. Комплекс Г-Р после проникновения в ядро может не связываться в достаточной степени с хроматином из-за изменений его конформации или акцепторных центров.
7. Популяция клеток в ткани мишени может измениться, и в результате этого может измениться ответ на действие гормонов. Если ткань содержит гетерогенную популяцию клеток, как, например, мозг и печень, с возрастом может изменяться соотношение равных клеток. Может происходить гибель клеток, как это наблюдается для нейронов и мышечных клеток. В тех тканях, в которых клетки делятся на протяжении всей жизни (например, в печени, костном мозгу и эпителиальной ткани), с возрастом может изменяться
скорость деления, а также соотношение клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла.8. С возрастом может меняться проницаемость клеточных и (или) ядерных мембран, что приводит к изменению способности гормона проникать в клетку.
Опубликован ряд обзоров, посвященных некоторым проблемам, связанным с изменением действия гормонов с возрастом [1, 2, 6, 23, 26, 51–53]. Внимание исследователей, занимающихся этими проблемами, привлекают следующие направления: а) измерение содержания гормонов в крови; б) измерение количества рецепторов различных гормонов в тканях-мишенях; в) ответ тканей-мишеней на действие специфических гормонов. Каждый из этих параметров зависит от одного или многих факторов. Например, изменение содержания гормона, циркулирующего в крови, может быть вызвано изменением либо его обмена, процессинга или секреции, либо содержания сывороточного белка, с которым связан гормон. Аналогичным образом изменение уровня белка-рецептора может определяться транскрипцией специфического гена, трансляцией соответствующей мРНК и факторами, которые стимулируют или ингибируют эти: процессы. Кроме того, присутствие эффекторов, вероятно, связывающихся с белком, может в свою очередь повлиять на его связывание с гормоном. В разные периоды жизни ответ ткани или клетки на действие эндогенного или введение экзогенного гормона может быть различным. Причиной могут служить различные факторы, например изменения в транспорте и доставке гормона в ткани-мишени, изменения в содержании белка-рецептора, изменения в хроматине или изменения в процессах транскрипции и трансляции. Основная функция гормона — вызвать ответ ткани в нужный момент времени, но, как следует из предыдущего рассмотрения, она зависит от нескольких взаимодействующих между собой факторов.
В табл. 5.1 охарактеризованы изменения содержания различных гормонов в крови млекопитающих в старческом возрасте. Установлено, в частности, что уровень стероидных гормонов падает. Два из них — эстроген и тестостерон — не только ответственны за появление репродуктивной способности, но и необходимы для сохранения этой способности и соответствующих половых качеств. Если в старческом возрасте их содержание падает, то можно ожидать, что уменьшается способность к воспроизведению и изменяются связанные с ней качества. Возникает вопрос: почему уровень этих гормонов падает? Происходит ли это из-за уменьшения количества ферментов, необходимых для их синтеза в гонадах, или из-за уменьшения количества тронных гормонов в гипофизе? Глюкокортикоиды из коры надпочечника необходимы для метаболизма углеводов и белков, и уменьшение их количества в старческом возрасте может привести к нарушению метаболизма.
Таблица 5.1. Содержание гормонов и их рецепторов и уровень ответа тканей-мишеней в старческом возрасте по сравнению со средним возрастом
1) Большая часть данных, за исключением указанных, взята из работ [26, 53].
2) ^ увеличение; V уменьшение; <--> изменений нет.
Содержание изученных до сих пор многочисленных пептидных гормонов к старости, по-видимому, не меняется (табл. 5.2), хотя и претерпевает изменения в ранний период жизни. Например, показано, что у крыс уровень эндорфина быстро растет в возрасте от 5-й до 10-й нед, а затем остается постоянным до 25 нед [7]. Затем он уменьшается и вскоре достигает плато, причем его величина для крыс среднего и старшего возраста одна и та же. Значение изменений в количестве эндорфина в ранний период жизни еще подлежит уточнению. У карликовых мышей, живущих очень мало (средняя продолжительность их жизни составляет 4–5 мес), в отличие от нормальных мышей гормон роста и пролактин не синтезируются [56]. Это может быть причиной замедленного роста мышей, но, каким образом укорачивается продолжительность их жизни, неизвестно. Карликовые мыши являются мутантами, и отсутствие у них синтеза пептидных гормонов может объясняться одним или несколькими повреждениями гипофиза. Обычно количество большинства пептидных гормонов по окончании репродуктивного периода не меняется.