Биологически активные

Я полагаю, что подобное происходит с моими коллегами – специалистами по теоретическому конформационному анализу биологических молекул во всем мире. Дело здесь вовсе не в их испорченности или скверном характере представителей финансовых служб, а в самом характере решаемых задач. Подобному расчету доступны лишь не очень большие молекулы, содержащие от силы сотни атомов. Так вот, граница этой доступности определяется именно затратами машинного времени. При этом зачастую увеличение размеров молекулы (то есть числа образующих ее атомов) всего на десять процентов требует десятикратного увеличения затрат времени ЭВМ на ее решение. Так что ни рост быстродействия вычислительных машин на три-четыре порядка, ни подешевение машинного времени радикально ничего не меняют: аппетиты исследователей всегда и повсюду ограничиваются так называемым «разумным пределом затрат». К сожалению, не существует способов точного вычисления этого предела, откуда и берутся упомянутые разногласия в его оценке между исследователями и финансовыми работниками.

Пусть, впрочем, все вычислительные, технические и финансовые трудности преодолены и мы располагаем сведениями о наборах стабильных конформаций интересующих нас соединений. Что же дальше?

Если поверхность рецептора представляет собой слепок с молекулы биорегулятора, а эта молекула может существовать в виде нескольких пространственных форм, возникает вопрос: а какая же из этих форм необходима для связывания с рецептором? Или, иначе, слепок с которой формы представляет собой рецептор?

Конформацию, которую молекула биорегулятора приобретает в составе комплекса с рецептором, называют продуктивной, или, на мой взгляд, довольно неудачно, биологически активной конформацией. Каким же образом выявить такую конформацию, не имея в своем распоряжении прямых экспериментальных методов?

Общая схема этой процедуры такова. Синтезируется серия аналогов исследуемого биорегулятора, каждый из которых получается незначительной модификацией его структуры, ограничивающей, однако, конформационные возможности молекулы. Иными словами, молекула такого аналога оказывается неспособной принимать ряд конформаций, характерных для природного соединения. Какие именно конформаций исключаются, можно установить с помощью такого же расчета или даже «на глаз», исходя из сравнительно простых стереохимических закономерностей.

Если полученный аналог оказался активным, значит, исключенные в результате модификации структуры не являются продуктивными. Активность утрачена – следовательно, продуктивную конформацию следует искать среди «запрещенных». Располагая сведениями, относящимися к нескольким подобным аналогам, можно «отсеять» с помощью таких рассуждений ту конформацию, которая характерна для молекулы в составе комплекса с рецептором.

Чрезмерная нагрузка на кончик пера

Уже давно, со времени знаменитых открытий У. Леверье, считается в науке особым шиком предсказать некое явление с помощью одних только расчетов и рассуждений. Правда, рекомендуется при этом проявлять умеренность и очень четко видеть границу, за ко горой корректный расчет и строгая дедукция перерождаются в безудержный полет фантазии. Очень многие положения теории рецепторов основаны на гипотезах, в высшей степени правдоподобных, логичных, но не поддающихся прямой экспериментальной проверке.

Польский философ и публицист Бронислав Лаговский напечатал в 1975 году статью о духовной жизни в Китае, о системе ценностей рядового китайца. И ничего бы в этом не было удивительного, если бы не то обстоятельство, что автор никогда в Китае не бывал, языка не знал, сведения, распространенные средствами массовой информации, считал совершенно недостоверными, а о сочинениях специалистов-синологов презрительно отозвался, что они хорошо описывают положение дел сто лет назад, но не заслуживают доверия ни в одном слове, когда речь заходит о сегодняшнем дне.

Обо всем этом прямо объявлялось во введении, и, казалось бы, всякий здравомыслящий человек должен был бы после этого отложить сочинение доктора Лаговского в сторону. Возможно, кое-кто из читателей так и поступил; однако те, что дочитали его до конца, не без удивления обнаружили, что картина китайской жизни того периода, воссозданная автором на основании весьма немногих (по его мнению, надежных) фактов, представляется в высшей степени убедительной. Воистину, с помощью одних только рассуждений можно проникнуть за любой «информационный занавес» очень глубоко, даже в столь сложном вопросе, как тот, за изучение которого взялся Б. Лаговский.

Ну а что уж говорить о вещах намного проще – рецепторах, биорегуляторах?

Молекула биорегулятора связывается с рецептором за счет невалентных взаимодействий – электростатических, гидрофобных и т.п., о них уже шла речь выше. Благодаря точному взаимному соответствию формы, «правильной» ориентации заряженных групп, полярных и неполярных частей молекулы комплекс биорегулятора со специфическим рецептором оказывается довольно прочным, но все же несравнимым по стабильности со структурой, которая возникла бы при их соединении валентной связью. Энергия образования даже наиболее прочных из известных гормон-рецепторных комплексов составляет несколько более одной десятой энергии образования, скажем, валентной связи –O–H. Образовавшиеся комплексы под действием тепловых толчков через некоторое время распадаются; среднее время их существования для разных биорегуляторов составляет от нескольких сотых секунды до секунды.

Речь идет, таким образом, о динамическом процессе. Скорость образования комплексов, как и при любой реакции второго порядка, пропорциональна произведению концентрации свободных рецепторов и биорегулятора, скорость распада – пропорциональна количеству комплексов. По мере образования новых комплексов (а следовательно, и увеличению скорости их распада) количество свободных рецепторов убывает: скорость образования комплексов снижается. При достижении некоторой величины количество существующих комплексов остается неизменным – наступает динамическое равновесие, то есть скорости их образования и распада уравниваются.

Многим читателям, возможно, знакома игра, популярная еще до появления всяких кубиков Рубика и змеек. В плоской коробочке с прозрачной крышкой находятся разноцветные шарики; в дне коробочки есть лунки. Задача заключается в размещении шариков в лунках в определенном порядке. Если принять, что дно – это поверхность мембраны клетки-мишени, то лунки – рецепторы, а шарики – молекулы гормона. Мы воспользуемся этим устройством для моделирования процесса образования гормон-рецепторных комплексов.

Вначале шарики брошены как попало, часть из них закатилась в лунки, остальные – нет (по условиям нашего мысленного эксперимента шариков намного больше, чем лунок – в отличие от реальной игры, где число тех и других равное). Начнем теперь слегка встряхивать коробочку. Этим мы, ясное дело, моделируем тепловые эффекты; шарики придут в движение. Те из них, которые находятся вне лунок, в результате случайных перемещений рано или поздно закатятся в свободную лунку (размеры лунок таковы, что туда помещается только один шарик), так что в конце концов все лунки могут оказаться занятыми. Правда, произойдет это, только если толчки, вызываемые потряхиванием, слишком слабы для того, чтобы выкатить из лунки уже находящийся там шарик. Если же встряхивать посильнее, некоторые шарики начнут выскакивать из лунок; правда, освободившиеся лунки тут же займут другие шарики, но тем временем выкатятся шарики из других лунок, так что какая-то их часть будет постоянно свободна. Очевидно, эта доля будет тем меньше, чем глубже лунки (большая энергия связывания молекулы гормона с рецептором), чем больше шариков находится в коробке (выше концентрация гормона) ну и, конечно, чем слабее мы встряхиваем коробку (ниже температура).