Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

CL = V_d x K_e, где

V_d = объем распределения,

K_e = константа элиминации (K_e =0,693\t_1/2),

CL = скорость выведения/концентрация в плазме.

Период полувыведения (t 1/2 ) – это время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла половины своего исходного значения.

В клинической практике важным параметром является равновесная концентрация (steady state), т. е. динамическое равновесие между поступлением и выведением ЛС. При этом концентрация лекарства остается постоянной, потому что скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.

При кинетике ЛС первого порядка

t 1/2 = (0,693 х V_d) / CL,

где V_d – кажущийся объем распределения,

CL – клиренс ЛС.

Предположим, что мы вводим дозу ЛС каждый период полувыведения. Тогда

• После дозы 1 в конце интервала дозирования осталось 0,5 дозы. Это означает, что мы находимся в устойчивом состоянии на 50 %.

• После дозы 2 в организме находится 1,5 дозы, затем половина выводится, остается 0,75 дозы (75 % равновесного состояния).

• После дозы 3 в организме находится 1,75 дозы, затем половина выводится, остается 0,875 дозы (88 % равновесного состояния).

• После дозы 4 в организме находится 1,875 дозы, затем половина выводится, остается 0,9375 дозы (94 % равновесного состояния).

• После дозы 5 в организме находится 1,9375 дозы, затем половина выводится, остается 0,96875 (97 % устойчивого состояния).

Считается, что при 97 % система находится в приблизительно устойчивом состоянии, где скорость поступления равна скорости выведения одной дозы за интервал дозирования.

Дозы лекарственных веществ

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы подразделяются на

• минимальные терапевтические (действующие);

• средние терапевтические;

• высшие терапевтические.

Минимальные терапевтические (действующие) дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают на большинство больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Ударная доза – доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.

С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы – предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.

Токсические дозы – дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum – смерть) – дозы, вызывающие смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).

Диапазон доз от минимальной действующей до минимальной токсической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Повторное введение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Явления, возникающие при повторных введениях ЛС

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ, медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что необходимо учитывать при дозировании таких препаратов.

Функциональная кумуляция – усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции может возникать при длительных повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.

Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, которые приобретают при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (к агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).

Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом.

Частный случай привыкания – тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин.).

Лекарственная зависимость. Это настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функций органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia – воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции – состояния, включающего объективные и субъективные нарушения.