Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.

Остеосаркома – также один из самых распространенных типов рака у детей. Как и у собак, болезнь обычно начинается на костях ног и, как правило, во время пубертатного скачка роста, когда клетки ростовых пластинок наиболее интенсивно делятся. В Хантеровском музее, неподалеку от скелета Чарльза Берна есть витрина, в которой находятся препараты рассеченной грудной клетки и гортани, которые принадлежали молодому человеку, умершему от прогрессирующей остеосаркомы. Этим экспонатам, и без того зловещим, добавляет ужас то, что они покрыты твердыми серыми узелками, напоминающими кусочки угля. Это вторичные опухоли, скопления костеобразующих клеток, метастазировавших из первичной опухоли на ноге, которую Хантер пытался вылечить путем ампутации. У детей, как и у собак, размеры тела являются риск-фактором по развитию рака. Больше 50 процентов случаев заболеваний встречается у детей, которые по длине тела находятся на уровне 75-го перцентиля для своей возрастной группы. [195]

195

В ряде работ (Eigenmann et al., 1984, 1988; Eigenmann, 1987) сообщается о взаимосвязи между титрами IGF и размерами тела у собак. О зависимости между остеосаркомой и размерами тела у собак см.: Tjalma, 1966; у детей – Fraumeni, 1967. Со времени опубликования последней работы ее результат был подтвержден тремя из четырех других исследований. — прим. авт.

Крупные собаки и высокие дети могут быть более подверженными заболеванию раком просто потому, что у них большее количество клеток, чем у мелких собак или менее рослых детей. Вероятнее, однако, что опасны не просто большие размеры per se [196] , а скорее высокие концентрации гормона роста и IGF, которые свойственны крупным собакам и детям. Опухоли гипофиза такого типа, как тот, что, вероятно, был у гиганта Чарльза Берна в детстве, иногда встречаются и у взрослых. Подобно случаю с Берном, они продуцируют большое количество гормона роста, но не вызывают увеличения общих размеров из-за того, что зоны роста длинных костей уже закрыты. Вместо этого начинают расти только кости челюстей, кистей и ступней. Это состояние известно как акромегалия. Часто первым признаком того, что у взрослого человека может быть опухоль гипофиза, является необходимость постоянно приобретать туфли большего размера. Опухоль гипофиза – это довольно опасная и сама по себе неприятная вещь. Но она имеет еще и малоприятные косвенные последствия, которые выражаются в увеличении частоты заболеваемости раком толстой кишки, груди и крови (лейкемии). Эти случаи рака вызваны не метастазированием опухоли гипофиза, которая является доброкачественным образованием, а скорее тем, что она делает: а именно, стимулированием всей системы гормоном роста IGF.

196

Как таковые (лат.).

Почему это вызывает высокий процент рака, до сих пор неясно. Есть одна идея, что IGF не позволяет больным клеткам погибать. Клетки, пораженные потенциально канцерогенной мутацией, часто совершают самоубийство. IGF аннулирует этот альтруистический импульс, поэтому люди с акромегалией, крупные собаки и высокие дети относительно склонны к развитию рака. Нужно, конечно, внести ясность и в то, какова степень этого риска. Из всего спектра заболеваний, которых могут опасаться родители, роль детского рака наименее значительна. Остеосаркома при всей своей пагубности и агрессивности встречается крайне редко: она поражает лишь одного ребенка из 300 тысяч. Родители высоких подростков не должны об этом беспокоиться, а вот владельцы крупных собак как раз должны. [197]

197

Общие замечания о причинах рака у детей см.: Leroi et al., 2003; об увеличенной предрасположенности к акромегалии при разных видах рака – Jenkins, 1998; о причинно-обусловленной роли IGF – Holly et al., 1999. — прим. авт.

Плохие новости для крупных собак на этом не кончаются. Многие люди покупают для своих питомцев страховые полисы, чтобы их преданные компаньоны не разорили бы их, как, например, в таких довольно глупых случаях, когда собаке делают коронарное шунтирование. Страховые компании, всегда стремясь свести собственные риски к минимуму, составили обширную базу данных о здоровье и смертности своих клиентов (собак, а не выплачивающих страховку людей). Эти материалы четко свидетельствуют, что вне зависимости от риска развития остеосаркомы большие собаки стареют быстрее, чем маленькие. Немецкие доги, ньюфаундленды и сенбернары в среднем живут от четырех до пяти лет; чихуа-хуа и карликовые пудели – примерно на десять лет дольше. Существует около четырехсот различных пород собак: на каждый килограмм веса, которым одна порода превосходит другую, она теряет восемнадцать дней жизни. [198]

198

В своей классической книге о старении Комфорт (Comfort, 1964) (перевод на русский язык см.: Комфорт А. Биология старения. М.: Мир, 1967. — прим. перев.) впервые отметил, что большие собаки живут меньше, чем маленькие. Об этом сообщали также и другие авторы (Patronek et al., 1997; Miller and Austad, 1999). Наиболее достоверные данные о темпах старения, по оценкам шведского агентства страхования жизни домашних животных, приводят: Egenvall et al., 2000. — прим. авт.

Эти результаты как будто бы говорят нам, что быть крупным в целом вредно для здоровья. Однако это всего лишь корреляция. Породы собак отличаются друг от друга таким количеством разных особенностей, что приписывать разницу в продолжительности жизни одним только размерам тела довольно-таки трудно. Десятитысячелетняя история разведения собак – прекрасный пример естественного эксперимента, хотя, подобно другим естественным экспериментам, это, можно сказать, вовсе и не эксперимент, по крайней мере если под таковым подразумевать некую контролируемую манипуляцию. К счастью, известны результаты настоящих экспериментов с карликовыми и гигантскими мышами. Мышки-мутантки, которые отличаются малой величиной из-за недостатка гормона роста, также живут на 40 процентов дольше своих братьев и сестер нормального размера. И наоборот, мыши, с помощью генетической инженерии ставшие гигантами, быстро стареют и умирают. Каковы бы ни были причины обратной связи между размерами тела и старением, она, по-видимому, существует у всех млекопитающих. [199]

199

Первыми карликовыми мышами с увеличенной продолжительностью жизни были мыши Snell (df) с гипофизарным дефицитом из-за мутации PIT-1, гипофизарного специфического транскрипционного фактора. Карликовые мыши Ames (df) характеризуются сходным фенотипом, но мутацией другого транскрипционного фактора – PROP-1. Обе эти разновидности мышей отличаются долгожительством, но поскольку у них отсутствуют и соматотропины, и тиреотропины, что приводит к неспособности продуцирования гормона роста итиреоидных гормонов, разграничить, каково влияние каждого из видов гормонов, по существу невозможно (Brown-Borg et al., 1996; Bartke et al., 2001 a, b). Однако мыши Little (lit) тоже живут долго (Flurke et al., 2001). Поскольку у этой разновидности имеется мутация в рецепторе рилизинг-гормона гормона роста (GHRHR), весьма вероятно, что именно дефицит гормона роста или его производных вызывают увеличение продолжительности жизни во всех этих линиях мышей. — прим. авт.

Я поражен этими результатами. Если это верно для собак и мышей, то почему не для людей? Может быть, невысокие люди генетически предрасположены к более долгой жизни, чем их более крупные собратья? Некоторые ученые думают именно так. Они приводят в пример семейство с дефектом гипофиза, которое живет на адриатическом острове Крук. Все члены этой семьи, невзирая на то, что они страдают одновременно и карликовостью и кретинизмом, характеризуются высокой продолжительностью жизни по сравнению с населением Хорватии в среднем. [200] Другой пример касается исследований американских бейсболистов, в которых показано, что игроки маленького роста живут на восемь лет дольше высоких. Оно, может быть, и так, но объемы выборок в вышеупомянутых работах невелики, а массовые обследования национального масштаба, проведенные в Норвегии, Финляндии и Великобритании, систематически свидетельствуют о наличии прямо противоположной тенденции. Это не должно удивлять. Большая часть популяционной изменчивости в росте и состоянии здоровья объясняется социально-экономическими факторами. [201]

200

Кжисник с соавторами (Krzisnik et al., 1999) описывают карликов острова Крук, которые гомозиготны по рецессивной мутации гена PROP-1. — прим. авт.

201

Некоторые авторы (Samaras and Erick, 1999; Samaras et al., 1999) приводят несколько пристрастный обзор данных о наличии отрицательной связи между длиной тела людей и продолжительностью их жизни. Свидетельства в пользу общей положительной ассоциации между состоянием здоровья и продолжительностью жизни излагаются в других работах (Waaler, 1984; Power and Matthews, 1997). Однако, по данным финских ученых, кривая женской смертности носит U-образную форму, что может быть связано с недостатками скелетно-мышечной системы у самых высоких женщин (L"a"ar"a and Rantakallio, 1996; Sllventoinen et al., 1999). — прим. авт.

Быть бедным – значит иметь маленький рост и высокий риск развития практически любого заболевания, которое может прийти на ум. Эта закономерность попросту перечеркивает любую противоположно направленную генетическую тенденцию, если таковая существует. Будут ли бедные всегда низкорослыми? Вероятно, нет. Рост молодого голландца сегодня в среднем равняется 184 сантиметрам. Это делает голландцев самыми высокими людьми в мире, обогнавшими скотоводов племени динка и воинов-масаев. И они продолжают расти: к 2012 году средняя длина тела голландских мужчин составит 186 сантиметров, а женщин – 172 сантиметра. Буквально на днях высоким активистам удалось убедить голландское правительство изменить стандарт на высоту потолков в национальных строительных нормативах, приподняв их на 20 сантиметров.

Это превосходство в росте можно отчасти объяснить тем, что Голландия – северная страна с большим количеством коров. Люди, живущие на севере, генетически предрасположены быть выше, чем, скажем, их соседи с юга бельгийцы, каковые, в свой черед, обгоняют в росте южных соседей, французов. Голландские дети также характеризуются высоким уровнем потребления животных белков, которые им поставляют все эти мирные черно-белые коровки, придающие столь специфический вид голландскому пейзажу. Кроме того, Голландию отличает благосклонная атмосфера в отношении наркотиков. Но географических особенностей Голландии, вероятно, недостаточно для объяснения того количества добродушных белокурых гигантов, которых сегодня можно увидеть в университетских кампусах. В течение многих лет страна имеет такую систему здравоохранения, которая характеризуется высоким уровнем развития, эффективностью и общедоступностью, хотя и ложится тяжелым бременем на кошельки налогоплательщиков. Именно эта система вносит свой вклад в общие показатели роста ее юных обитателей. Не менее замечательно и то, что сейчас больше нельзя судить о социально-экономическом статусе голландских детей по их росту. Десятилетия социальных реформ уничтожили различия, которые существовали в этой стране (как и во всех остальных) в течение тысячелетий. Равенствораспространилось до самых костей. [202]

202

Данные о росте голландцев см.: Mansholt, 1987; о социально-экономических причинах вариабельности роста в Голландии – Mackenbach, 1991; об общественных движениях, связанных с высоким ростом в Нидерландах, – Didde, 2002. Удивительные примеры секулярного увеличения размеров тела во всех европейских странах можно найти в статье: Cavelaars et al., 2000. При этом авторы показали, что как сами приросты, так и их темпы примерно одинаковы во всех странах. Есть доказательства в пользу того, что потребление молока в значительной степени связано с популяционной изменчивостью роста, например, у японцев (Takahashi, 1984; Bogin, 1999, а). — прим. авт.

По-иному обстоят дела в большинстве других стран. В них богатые остаются высокими, а бедные – низкими. Рост молодого англичанина в среднем 176 сантиметров, на целых 8 сантиметров ниже, чем у юноши-голландца. Англия представляет собой исключение также и в отношении того правила, что северяне всегда выше южан. Обитатели Голландии могут быть выше французов, а крестьяне Сычуаня – выше кантонцев, но йоркширский мужчина уступает в росте жителю Эссекса, а средний шотландец ниже их обоих. Конечно, свой вклад могут вносить генетические различия – наличие кельтских или саксонских генов, но большинство экспертов в области общественного здравоохранения подчеркивают, что причиной различий в росте является бедность северных областей Британии. Один печально известный факт: обитатели некоторых, особенно заброшенных муниципальных кварталов Глазго могут пройти до пяти километров в любую сторону и не найти в продаже ничего съедобного, кроме капусты.

Бедность и низкий рост издавна отличали население Северной Англии. Более ста пятидесяти лет назад северные города Лидс и Манчестер стали местом проведения первого серьезного обследования роста британских детей. Именно в это время социальный реформатор Эдвин Чедвик изучал условия жизни детей, работавших на ткацких фабриках. По современным стандартам фабричные дети были невероятно маленькие. Во всех возрастах длина их тела была ниже уровня 3-го перцентиля для современных британских детей, причем эти различия сохранялись на протяжении всего периода роста, так что восемнадцатилетний фабричный юноша вырастал в среднем всего лишь до 160 сантиметров. В 1833 году, когда Чедвик опубликовал свой отчет, британский парламент принял билль, запрещавший использовать в промышленности труд детей до наступления девятилетнего возраста. [203]

203

О региональных различиях длины тела в Англии сообщают многие авторы (Rosenbaum et al., 1985; Mascie-Taylor and Boldsen, 1985). Таунсенд с соавторами (Townsend et al., 1992) приводят информативный обзор социальных различий в состоянии здоровья населения Великобритании. Таннер (Tanner, 1981) на стр. 147 пишет о Чедвике (Chadwick) и его исследованиях роста. — прим. авт.

Именно исторические положительные ассоциации между состоянием здоровья и ростом объясняют широко распространенные убеждения в привлекательности больших размеров тела. От Джорджа Вашингтона до Джорджа Уокера Буша было сорок три президента США. Рост сорока из них превышал соответствующие средние значения для американских мужчин. Джеймс Мэдисон знаменит тем, что его рост составлял всего лишь 164 сантиметра, но ведь он был также архитектором национальной конституции. Избиратели активно голосуют, в том числе и за рост: сорок из сорока трех победивших на выборах были выше своих ближайших соперников. Женщины во всех культурах отдают предпочтение мужчинам, которые в среднем на 5 сантиметров превосходят их в росте. Профессора, которые, казалось бы, должны ценить интеллект превыше всего остального, поступают точно таким же образом. Профессора американских университетов в среднем на 2 сантиметра выше ассистентов, а заведующие кафедрами выше и тех и других. При ответе на вопрос, какой рост они хотели бы иметь, американские мужчины даже средних размеров неизменно говорили, что желали бы стать выше. И кто может их в этом упрекнуть? [204]

204

Существует огромная литература о привлекательности высокого роста. Обсуждение части ее см.: Bogin, 1999, p. 326-327. — прим. авт.