Обезвредить кислоту. Как нейтрализовать тайного врага вашего здоровья

Пурины поистине становятся строительными кирпичиками, из которых складывается жизнь: вместе с пиримидинами, другими азотистыми основаниями, пурины участвуют в постройке генетического материала в каждом живом организме. Они также играют важную роль, когда соединяются с определенными клетками через особые рецепторы на последних, запуская далеко идущие последствия: меняя кровоток, сердечную функцию, воспалительный и иммунный ответ, ощущение боли, пищеварительную функцию и всасывание питательных веществ. Некоторые пурины даже выступают в качестве нейромедиаторов и антиоксидантов.

Около двух третей пуринов в организме эндогенны – производятся в теле естественным путем и обнаруживаются внутри клеток. Клетки вашего тела находятся в бесконечном цикле гибели и возрождения, а эндогенные пурины из поврежденных, умирающих и мертвых клеток подлежат переработке. Кроме того, пурины есть во многих продуктах, таких как печень, некоторые морепродукты и виды мяса, алкоголь. Эти пурины относятся к экзогенным и попадают в организм в составе питательных веществ (то есть с пищей), а дальше усваиваются в ходе пищеварительного процесса. Таким образом, общий объем пуринов в вашем теле – комбинация эндогенных и экзогенных пуринов, а после метаболизма они превращаются в конечный продукт – мочевую кислоту. Сами по себе они не обязательно вредны, но их количество становится избыточным, и тело не успевает их перерабатывать, в крови оказывается избыток мочевой кислоты. Большая его часть растворяется в крови, проходит через почки и покидает тело с мочой. Но на этом пути может возникнуть много преград, а без полноценного выведения мочевой кислоты ее уровень в крови становится высоким, что приводит к негативным последствиям для обмена веществ, эти последствия вызывают эффект домино по всему телу вплоть до мозга.

ВКЛЮЧАТЕЛЬ ЖИРА

Задача найти истоки высокого давления и сердечных заболеваний (определяющих факторов смертности) десятки лет занимала ученых по всему миру. Новую информацию удалось получить из уникального исследования, которое началось в середине прошлого века и продолжается по сей день. Оно задало новую политику в современной медицине в отношении мочевой кислоты. Остановимся на нем подробнее.

Одно из самых заслуженных и уважаемых исследований в США, знаменитое Фрамингемское исследование сердца, добавило огромные объемы данных к нашему пониманию определенных факторов риска, особенно в отношении главного убийцы – сердечных заболеваний [27] . Исследование началось в 1948 г., и в нем приняли участие 5209 мужчин и женщин в возрасте от 30 до 62 лет, живущих в массачусетском городе Фрамингем. Никто из участников до этого не сталкивался с сердечным приступом, инсультом и симптомами сердечных заболеваний. С того времени к исследованию добавились несколько новых поколений, что позволило ученым тщательно следить за этими группами и собирать сведения об их физиологическом состоянии в контексте многочисленных факторов – возраст, пол, психосоциальный профиль, физические черты и генетические паттерны. Изначально исследование фокусировалось на сердечных заболеваниях, но в итоге обеспечило неслыханные и необычайно заманчивые возможности отследить, как развивается целый спектр заболеваний от диабета до деменции.

27

Framingham Heart Study // framinghamheartstudy.org.

В 1999 г. авторы исследования отмечали, что повышение уровней мочевой кислоты не вызывало сердечных заболеваний само по себе, а фактором риска было высокое кровяное давление, которое одновременно повышало уровень мочевой кислоты [28] . Но этот вывод не показался доктору Джонсону убедительным, потому что исследователи не проверили свою гипотезу на лабораторных животных. Результат был неполным. Джонсон, который тогда работал в Медицинском колледже Флоридского университета, не один десяток лет изучал базовые причины ожирения, диабета, гипертонии и почечных заболеваний, а также написал сотни научных статей по результатам своей работы [29] . Он провел свое исследование, чтобы проверить, сопровождается ли медикаментозное повышение уровня мочевой кислоты повышением кровяного давления или вредом для функционирования почек [30] . Всего несколькими годами раньше он продемонстрировал, что незначительные повреждения почек у крыс могли спровоцировать высокое кровяное давление, – эти данные поразили его команду [31] . После того эксперимента у них родилась идея провести серию дальнейших исследований, в которых выяснилось, что повышение давления у крыс из-за роста мочевой кислоты происходило двумя путями [32] .

28

Culleton B. F. et al. Serum Uric Acid and Risk for Cardiovascular Disease and Death: The Framingham Heart Study // Annals of Internal Medicine. 1999. July. Vol. 131. № 1. Pp. 7–13 // doi.org/10.7326/0003-4819-131-1-199907060-00003.

29

Неполный список исследовательских работ доктора Ричарда Джонсона есть на его странице scholar.google.com/citations?user=dTgECeMAAAAJ&hl=en.

30

Johnson R. J., Andrews P. The Fat Gene // Scientific American. 2015. October. Vol. 313. № 4. Pp. 64–69 // doi.org/10.1038/scientificamerican1015-64.

31

Johnson and Andrews. The Fat Gene.

32

Johnson and Andrews. The Fat Gene.

Во-первых, высокий уровень мочевой кислоты запускает каскад биохимических реакций, в совокупности называемых окислительным (оксидативным) стрессом, который сужает кровеносные сосуды. Давление поднимается, ведь сердцу приходится тяжелее работать, чтобы кровь продолжала циркулировать. Но снижение уровня мочевой кислоты поворачивает этот процесс вспять.

Во-вторых, когда присутствует постоянный избыток мочевой кислоты, в почках отмечаются долговременные повреждения и воспаление, что снижает их функцию и мешает эффективно выводить натрий. Удержание натрия в организме способствует дальнейшему повышению давления, поскольку его избыток в кровеносной системе затягивает в сосуды дополнительную влагу, что повышает общий объем крови. А чем больше крови течет по сосудам, тем выше внутри них давление – по аналогии с тем, как повышается напор в садовом шланге, если открыть вентиль побольше.

Когда Джонсон с коллегами стали изучать людей, чтобы посмотреть, отвечают ли они на повышение мочевой кислоты аналогично, он измерил ее у подростков с ожирением, которым недавно диагностировали гипертонию [33] . К его потрясению, 90 % из них имели повышенный уровень мочевой кислоты. Далее его команда дала тридцати пациентам аллопуринол – препарат, понижающий уровень мочевой кислоты путем блокирования фермента, который нужен организму для ее производства. Примечательно, что данное лекарство возвращало кровяное давление в норму у 85 % подростков, всего лишь понизив уровень мочевой кислоты. Это познавательное исследование попало на страницы престижного журнала JAMA еще в 2008 г., и с тех пор его результаты были не раз подтверждены другими учеными по всему миру, включая исследования на взрослых. Более того, работы на выборках взрослых с бессимптомной гиперурикемией показывают, что прописывание аллопуринола для снижения уровня мочевой кислоты улучшает много показателей сердечно-сосудистой и нервной систем, начиная с кровяного давления и липидов и заканчивая маркерами воспаления [34] . Но ученым требовалось время, чтобы прояснить причинно-следственные связи в этих потрясающих результатах: им нужно было обнаружить и синхронизировать все накапливающиеся данные по мочевой кислоте [35] .

33

Feig D. I., Soletsky B., Johnson R. J. Effect of Allopurinol on Blood Pressure of Adolescents with Newly Diagnosed Essential Hypertension: A Randomized Trial // JAMA. 2008. August. Vol. 300. № 8. Pp. 924–932 // doi.org/10.1001/jama.300.8.924.

34

Kanbay M. et al. A Randomized Study of Allopurinol on Endothelial Function and Estimated Glomular Filtration Rate in Asymptomatic Hyperuricemic Subjects with Normal Renal Function // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2011. August. Vol. 6. № 8. Pp. 1887–1894 // doi.org/10.2215/CJN.11451210. См. также George J., Struthers A. D. Role of Urate, Xanthine Oxidase and the Effects of Allopurinol in Vascular Oxidative Stress // Vascular Health and Risk Management. 2009. Vol. 5. № 1. Pp. 265–272 // doi.org/10.2147/vhrm.s4265; Muir S. W. et al. Allopurinol Use Yields Potentially Beneficial Effects on Inflammatory Indices in Those with Recent Ischemic Stroke: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Stroke. 2008. December. Vol. 39. № 12. Pp. 3303–3307 // doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.519793; Dawson J. et al. The Effect of Allopurinol on the Cerebral Vasculature of Patients with Subcortical Stroke; a Randomized Trial // British Journal of Clinical Pharmacology. 2009. November. Vol. 68. № 5. Pp. 662–668 // doi.org/10.1111/j.1365–2125.2009.03497.x; Garc'ia-Arroyo F. E. et al. Allopurinol Prevents the Lipogenic Response Induced by an Acute Oral Fructose Challenge in Short-Term Fructose Fed Rats // Biomolecules. 2019. October. Vol. 9. № 10. P. 601 // doi.org/10.3390/biom9100601; Singh J. A., Yu Sh. Allopurinol and the Risk of Stroke in Older Adults Receiving Medicare // BMC Neurology. 2016. September. Vol. 16. № 1. P. 164 // doi.org/10.1186/s12883-016-0692-2; Bove M. et al. An Evidence-Based Review on Urate-Lowering Treatments: Implications for Optimal Treatment of Chronic Hyperuricemia // Vascular Health and Risk Management. 2017. February. Vol. 13. Pp. 23–28 // doi.org/10.2147/VHRM.S115080.

35

Piani F., Cicero A. F. G., Borghi C. Uric Acid and Hypertension: Prognostic Role and Guide for Treatment // Journal of Clinical Medicine. 2021. January. Vol. 10. № 3. P. 448 // doi.org/10.3390/jcm10030448. См. также Xiong Q., Liu J., Xu Y. Effects of Uric Acid on Diabetes Mellitus and Its Chronic Complications // International Journal of Endocrinology. 2019. October. Article ID 9691345 // doi.org/10.1155/2019/9691345; Gill A. et al. Correlation of the Serum Insulin and the Serum Uric Acid Levels with the Glycated Haemoglobin Levels in the Patients of Type 2 Diabetes Mellitus // Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2013. July. Vol. 7. № 7. Pp. 1295–1297 // doi.org/10.7860/JCDR/2013/6017.3121; Soltani Z. et al. Potential Role of Uric Acid in Metabolic Syndrome, Hypertension, Kidney Injury, and Cardiovascular Diseases: Is It Time for Reappraisal? // Current Hypertension Reports. 2013. June. Vol. 15. № 3. Pp. 175–181 // doi.org/10.1007/s11906-013-0344-5; Madero M. et al. A Pilot Study on the Impact of a Low Fructose Diet and Allopurinol on Clinic Blood Pressure Among Overweight and Prehypertensive Subjects: A Randomized Placebo Controlled Trial // Journal of the American Society of Hypertension. 2015. November. Vol. 9. № 11. Pp. 837–844 // doi.org/10.1016/j.jash.2015.07.008.

Провокационный вопрос, на который Джонсон искал ответ, был таков: что раньше – ожирение или повышенное давление? Он размышлял, может ли мочевая кислота быть триггером не только для гипертонии, но и для ожирения. Также он задумался о нашей эволюции и концепции «выживание жирнейшего»: как и другие приматы, люди при обильном поступлении калорий запрограммированы накапливать их в теле, чтобы подготовиться к голодным временам. Мы очень эффективно запасаем энергию, когда сталкиваемся с изобилием еды. Кроме того, мы запрограммированы развивать инсулинорезистентность при определенных обстоятельствах, чтобы сберечь драгоценную глюкозу в крови для нашего мозга и чтобы наш ум оставался быстрым и активным. Этот механизм выживания гарантирует, что мы найдем еду и воду в дальнейшем. Джонсон назвал эту специальную программу включателем жира и пошел еще дальше, объяснив, что он возник в результате ряда генетических мутаций, которые произошли миллионы лет назад в наших предках – высших приматах – еще до появления Homo sapiens. Как вы увидите далее, в центре этого биологического механизма в царстве животных находится фермент под названием уриказа, который превращает мочевую кислоту в другие вещества, способные легко выделяться через почки. Она обнаруживается у большинства видов рыб и амфибий, у некоторых млекопитающих и даже у бактерий, однако ее не находят у птиц, большинства рептилий и млекопитающих семейства гоминид, в которое входят наши ископаемые предки, человекообразные обезьяны и мы сами.

Что же случилось с нашей уриказой? Неужели мать-природа совершила ужасную ошибку? Нет: в ходе эволюции и ради собственного выживания наши предки-обезьяны отключили гены, необходимые для производства уриказы, превратив их в «псевдогены», которые можно сравнить с поврежденными файлами на компьютере [36] . Проще говоря, гены, кодирующие уриказу, приобрели мутации, из-за которых наши далекие предки, а затем и мы совсем перестали вырабатывать этот фермент. Чтобы развить у себя включатель жира, нам пришлось увеличить уровень мочевой кислоты, деактивировав различные гены, в которых содержались инструкции по производству уриказы. Чем ее меньше, тем больше мочевой кислоты. Вот так и запускается включатель жира.

36

Kratzer J. T. et al. Evolutionary History and Metabolic Insights of Ancient Mammalian Uricases // Proceedings of the National Academy of Sciences (USA). 2014. March. Vol. 111. № 10. Pp. 3763–3768 // doi.org/10.1073/pnas.1320393111.

Это был рискованный эволюционный компромисс: удалить функцию генов уриказы, чтобы обеспечить более эффективное запасание энергии, снизить риск голода и в итоге повысить шансы на выживание. Наши нефункционирующие гены уриказы и есть причина того, почему в нашей крови содержится в три, а то и в десять раз больше мочевой кислоты по сравнению с другими млекопитающими, что делает нас уязвимыми перед рядом заболеваний. По сути, наша физиология просто не подстроилась под то количество калорий, которое имеется у нас сегодня круглосуточно и независимо от времени года. Особенно много вреда от фруктозы, потому что, как вы позже убедитесь, она особенно мощно давит на включатель жира и заставляет тело запасать его в огромных масштабах, поднимая и уровень сахара в крови, и давление, напрямую воздействуя на мочевую кислоту. Вкратце: фруктоза генерирует мочевую кислоту по мере того, как тело усваивает этот вид сахара, а без уриказы не происходит ее активного расщепления, включатель жира остается в активном режиме, и фруктоза превращается в жир. Физиологический механизм «фрукты в жир» спасал древних приматов от вымирания, когда долгой зимой было не найти плодов. Но наша среда поменялась, а генетика и физиология остались прежними.

Усугубляет проблему то, что резервы мочевой кислоты усиливают эффект фруктозы. Организму наносится двойной удар. Исследователи продемонстрировали, что мыши, которых кормили пищей с большим содержанием фруктозы, ели больше, а двигались меньше, чем мыши на более здоровой диете [37] . Также подопытные мыши откладывали больше жира: такое повышение массы тела происходит частично из-за того, что фруктоза заглушает гормон лептин, который говорит нам, когда пора прекратить прием пищи. Даже умеренное потребление фруктозы может оказать колоссальное воздействие на состояние печени, жировой метаболизм, инсулинорезистентность и пищевое поведение [38] . Я подробнее остановлюсь на этих биохимических процессах чуть позже, а пока запомните, что, несмотря на генетическую обреченность набирать вес в мире изобилия калорий, именно мы выбираем, какие калории потреблять, ведь не все они одинаковы. Кроме того, именно мы решаем, как организовать другие аспекты поддержки здоровья: сон, физическую активность и временные интервалы для питания.

37

Rendeiro C. et al. Fructose Decreases Physical Activity and Increases Body Fat Without Affecting Hippocampal Neurogenesis and Learning Relative to an Isocaloric Glucose Diet // Scientific Reports. 2015. Vol. 5. P. 9589 // doi.org/10.1038/srep09589. См. также Beckman Institute for Advanced Science and Technology. Fructose Contributes to Weight Gain, Physical Inactivity, and Body Fat, Researchers Find // ScienceDaily, June 1, 2015 // sciencedaily.com/releases/2015/06/150601122540.htm.

38

Figlewicz D. P. et al. Effect of Moderate Intake of Sweeteners on Metabolic Health in the Rat // Physiology & Behavior. 2009. December. Vol. 98. № 5. Pp. 618–624 // doi.org/10.1016/j.physbeh.2009.09.016. См. также Aeberli I. et al. Moderate Amounts of Fructose Consumption Impair Insulin Sensitivity in Healthy Young Men: A Randomized Controlled Trial // Diabetes Care. 2013. January. Vol. 36. № 1. Pp. 150–156 // doi.org/10.2337/dc12-0540.

В 2016 г. группа ученых из Турции и Японии выпустила работу с откровенным заголовком «Мочевая кислота в метаболическом синдроме: от невинного прохожего до ключевого игрока». В статье утверждается, что мочевая кислота однозначно «замешана в ряде хронических заболеваний, включая гипертонию, метаболический синдром, диабет, неалкогольную жировую болезнь печени и хронические почечные болезни» [39] . Вывод поучителен: «Когда-то мочевая кислота была темой для разговоров разве что у страдающих подагрой или камнями в почках, но теперь ее оценивают как потенциального дирижера в мировой симфонии ожирения, диабета и кардиоренальных болезней» (кардиоренальными называют спектр заболеваний, затрагивающих как сердце, так и почки). Я бы подчеркнул здесь слово «дирижер», настолько оно красноречивое.

39

Kanbay M. et al. Uric Acid in Metabolic Syndrome: From an Innocent Bystander to a Central Player // European Journal of Internal Medicine. 2016. April. Vol. 29. Pp. 3–8 // doi.org/10.1016/j.ejim.2015.11.026.