Секреты наследственности человека

Из сказанного становится ясным смысл двухцепочечности ДНК. Биологи, занимающиеся проблемой возникновения жизни, утверждают, что первыми соединениями, возникшими на заре молекулярной эволюции и способными строить свои копии, были одноцепочечные рибонуклеиновые кислоты — РНК. А связанные с ними уже закодированные в РНК белки способствовали процессу их воспроизводства. Понятно, что в случае любых нарушений структуры таких первичных РНК они уже не могли быть восстановлены, поэтому цепочки нуклеотидов с возникающими существенными нарушениями постепенно элиминировались из кругооборота воспроизводства. Появление двухцепочечных молекул ДНК позволило эффективно восстанавливать поврежденные участки, достраивая их по неповрежденным половинкам. Это была настоящая революция в борьбе с неизбежными «типографскими опечатками» нуклеотидных текстов. Революция, которая наверняка ускорила на много порядков эволюцию клеток два с половиной миллиарда лет назад!

Ложка дегтя и SOS-репарация

Теперь в нарисованную картинку бочки меда пора добавлять деготь. Все было бы прекрасно, если бы любые точечные мутации могли вырезаться и ликвидироваться столь же точно, как это происходит с тиминовыми димерами. К сожалению порой клетка не в состоянии правильно определить, какую нить ДНК брать в качестве эталона, а какую следует чинить. Именно так дело обстоит в случае неправильного спаривания нуклеотидов. Действительно, какой нуклеотид в данном случае является «неправильным»? На какой цепи произошел сбой? Репарационная система клетки ответить на такой вопрос не в состоянии. В результате, лишь в половине случаев (когда в качестве оригинала случайно выбирается правильная половинка ДНК) исходная структура ДНК полностью восстанавливается. Во всех остальных случаях в качестве образца будет взята половинка с «неправильным» нуклеотидом и по нему на противоположной цепи будет достроен комплементарный ему нуклеотид. Так вместо пары А-Т может возникнуть пара Г-Ц со всеми неприятными последствиями, которые могут отсюда проистекать. Такое изменение будет точковой мутацией, которая «проскочит» через «систему ОТК» репарационных механизмов клетки. С этой точки зрения, частота точечных мутаций в ДНК является результатом равновесия между ее повреждениями и исправлениями.

Продемонстрированный пример работы репарационной системы — лишь один в целом ряду защитных механизмов клетки, оберегающей свою ДНК от возможных повреждений. В частности, существуют механизмы репарации, основанные на обменах поврежденных участков ДНК на неповрежденные. Такую репарацию называют рекомбинационной. Не будем, впрочем, сейчас углубляться во все эти тонкости, тем более, что даже у относительно просто устроенной бактерии — кишечной палочки — уже открыты не менее пятнадцати генов, оказывающих влияние на репарацию ДНК. Важно другое: повреждение многих из этих генов приводит к повышению частоты мутирования, поскольку в клетке начинает хуже работать система репарации ДНК. Следовательно, образно говоря, клетка может менять «толщину фильтра», через которую проходят изменения в ДНК. Не исключен и противоположный эффект, основанный на повышении эффективности работы репарационных систем в результате отбора.

Такой отбор может происходить, к примеру, при повышении уровня УФ-облучения или радиационного фона. Любопытно было бы в этой связи исследовать работу репарационных систем организмов, волею случая оказавшихся на территории, зараженной выбросами из Чернобыльской АС. Не исключено, что в такой ситуации клетки будут прибегать к каким-то экстренным мерам защиты своей ДНК. Подобные механизмы не являются фантазией и неплохо изучены у бактерий. Речь идет о так называемой SOS-репарации. Она может вызываться интенсивным УФ-облучением или подавлением синтеза ДНК в результате нехватки строительного материала, воздействия ядов или мутаций в ключевых генах, ответственных за клеточное деление.

В такой ситуации бактерия как бы чувствует, что с ее ДНК произошло что-то действительно серьезное, и мелким косметическим ремонтом тут не отделаешься. Серьезные поломки требуют адекватных действий. В результате деление клеток полностью прекращается, а интенсивность репарации резко возрастает. При этом активируется специальный белок RecA. Есть, кстати, указания, что для его активации нужны фрагменты ДНК — как бы «ошметки», образующиеся в результате серьезных ее повреждений. Белок RecA в прямом смысле режет другой белок, который является репрессором многих генов — то есть блокирует их работу. Этот белок-репрессор играет роль своеобразной печати, до поры наложенной на дверцы генетических сейфов. В результате разрезания репрессора блок снимается, и в клетке активируются сразу множество генов, ответственных за интенсивную репарацию. Иными словами, возникает ситуация своеобразного «аврала», в процессе которого клетка пытается спасти свою информационную начинку.

Ксеродерма

Проблема защиты своей ДНК от всевозможных повреждений является настолько общей и фундаментальной, что ответственные за подобную протекцию гены оказались очень схожими и у человека, и у грызунов, и у пивных дрожжей. Не вызывает сомнений, что эти гены являются неотъемлемой частью генома практически любого земного организма. Нарушения в работе этих важных генов приводят к тяжелейшим последствиям. У человека наиболее известные из них — пигментная ксеродерма, синдромом Коккейна и трихотиодистрофия.

Больные ксеродермой (от греч. ксеро — сухой, и дерма — кожа) крайне чувствительны к солнечному свету. На поверхности их кожи часто возникают множественные веснушки и даже рубцы, кожа меняют свою пигментацию и становится сухой. К сожалению, часто у таких людей уже в юном возрасте возникают различные раки кожи — меланомы и карциномы. Средний возраст появления подобных опухолей у больных ксеродермой — всего 8 лет, тогда как у прочих пациентов подобные новообразования и среднем проявляются только к 50-ти годам.

Ксеродерма распространена во всем мире. По счастью, частота с встречаемости невелика и составляет, к примеру в США, один случай на четверть миллиона. В Японии эта частота больше — 1 случай на 40 тысяч. Страдают прежде всего ткани и органы, на которые непосредственно воздействует солнечный свет. В частности, повреждаются роговица, сетчатка глаза и хрусталик. Даже на внутренней полости рта, куда свет падает все же нечасто, у больных ксеродермой в 20 тысяч раз чаще, чем в среднем возникают опухоли. Ксеродерма является наследственным рецессивным не связанным с полом заболеванием. Это означает, что она с равной вероятностью, встречается как среди женщин, так и среди мужчин и проявляется только в том случае, если нарушения в соответствующих генах присутствуют сразу в двух хромосомах — одной материнской и парной ей отцовской.

Что именно повреждается в системе репарации ДНК в случае ксеродермы, еще не до конца ясно. Известно лишь, что клетки таких больных сверхчувствительны к воздействию УФ-лучей, химических мутагенов и канцерогенных веществ, образующих с ДНК прочные соединения. Вместе с тем, эти клетки обычно сохраняют нормальную чувствительность к ионизирующей радиации. Как это нередко бывает в случае генетически обусловленных заболеваний, ксеродерма является следствием нарушения не одного участка ДНК, а нескольких. В конце XX века известно по меньшей мере семь таких различных нарушений и, как следствие, семь различит, ix форм этого заболевания.

Трихотиодистрофия и другие нарушения

Трихотиодистрофией называется еще одно генетически врожденное рецессивное заболевание человека, связанное с нарушением репарации ДНК, хотя эта связь менее очевидна, чем в случае пигментной ксеродермы. Если поместить волосы больных трихотиодистрофией под микроскоп, становятся видны характерные поперечные полосы, возникающие из-за нехватки в них богатых серой белков. Пучок таких волос становится ломким и напоминает по окраске тигриный хвост. Под таким названием («тигриный хвост») трихотиодистрофия и вошла в историю медицины в 1968 г. К сожалению, это не единственные указания на заболевание, которое еще связано с повреждением интеллектуальных функций, маленьким ростом и пониженной плодовитостью. У некоторых больных трихотиодистрофией наблюдается также повышенная чувствительность к УФ-облучению, что и указывает на повреждение систем репарации у них ДНК. Вместе с тем у таких больных нет предрасположенности к раку кожи. Сплошные загадки!

Повышенной фоточувствительностью страдают также люди с редким заболеванием, которое было описано в середине тридцатых годов Коккейном и получило название по фамилии этого исследователя. На генетическую рецессивную природу синдрома указывало его проявление в семьях с родственными браками. Помимо гиперчувствительности к свету, больные синдромом Коккейна страдают также глухотой и атрофией зрительного нерва. У них укороченное туловище, большие уши, нос и глубоко запавшие глаза. В довершение ко всему, они страдают от кариеса и стареют несколько быстрее, чем остальные люди. В мозгу у них наблюдается ряд нарушений. Редко кто из людей с таким диагнозом доживает до 18–20 лет. Клетки соединительной ткани людей с синдромом Коккейна очень плохо выживают после доз УФ-облучения, которые для клеток здоровых людей являются относительно безвредными. Этот факт указывает на то, что все описанные выше неприятные проявления болезни могут быть косвенными последствиями нарушения репарации ДНК.