Синдром Паганини и другие правдивые истории о гениальности, записанные в нашем генетическом коде

Будучи шокированым перебранкой, держа в уме предстоящие выборы, Билл Клинтон в конце концов вмешался и убедил Коллинза и Вентера вместе появиться на пресс-конференции в Белом доме в июне 2000 года. Там конкуренты объявили, что геномная гонка завершилась – и завершилась вничью. Перемирие было условным и, принимая во внимание сохранившиеся взаимные обиды, по большому счету фальшивым. Но вместо того чтобы продолжать ругаться, в тот летний день Коллинз и Вентер искренне улыбались друг другу. Почему бы и нет? Это было меньше чем через век после того, как ученые определили первый человеческий ген, меньше, чем через полвека после открытия двойной спирали Уотсоном и Криком. Тогда, на пороге нового тысячелетия секвенирование генома человека обещало даже больше. Оно изменило всю природу биологической науки. Около трех тысяч ученых внесли свой вклад в две крупные работы, объявленные черновиком генома человека. Клинтон важно заявил: «Эпоха большого правительства закончилась». Начиналась эпоха большой биологии.

* * *

Две работы, излагающие черновой вариант генома человека, появились в начале 2001 года, и тот факт, что две части совместной публикации вышли отдельно, можно считать просто историческим везением. Создание единого документа привело бы обе группы к ложному консенсусу, в то время как две соперничающие работы подчеркивают уникальный подход каждой из сторон – и подвергаются различным сплетням, которые превращаются в общепринятое мнение.

В этой работе Celera признается в присваивании данных, полученных консорциумом и находившихся в свободном доступе, чтобы построить часть своих последовательностей, – из-за чего репутация Вентера, известного своей бескомпромиссной честностью, оказалась сильно подмочена. Более того, специалисты консорциума утверждали, что Celera, не пользуясь разработанными их компанией схемами, и вовсе не закончила бы свою работу по созданию совокупности последовательностей ДНК, собранных по методу дробовика. Конечно, команда Вентера опубликовала гневное опровержение этого. Салстон также поставил под сомнение идею Адама Смита по поводу того, что конкуренция повышает эффективность и вынуждает обе стороны делать инновационные риски. Он утверждал, что вместо этого Celera растрачивала на глупую публичную возню ту энергию, которой можно было бы дать полезный ход, – и если это и помогло ускорить появление черновика, то черновик оказался фальшивым.

Конечно, ученым нравилась их работа, даже в черновом варианте, и консорциум никогда не пошел бы на подобные публикации, если бы Вентер не бросил ему перчатку в лицо. Притом, что консорциум всегда утверждал, что в организации работают зрелые специалисты, которые придают значение не победе в геномной гонке, а в первую очередь аккуратности – многие специалисты, исследовавшие оба черновых проекта, утверждали, что Celera сработала качественнее. Говорили, что их секвенирование вдвое качественнее и менее заражено следами вирусной ДНК. Консорциум также опровергал критику в свой адрес от Вентера, который обвинял их в применении метода дробовика в более поздних проектах, таких как работа с геномом мыши.

Сам Вентер не собирался давать своей работе широкую огласку. В результате возни за лидерские кресла Celera отправила Вентера в отставку в январе 2002 года. Прежде всего, Вентер отказался патентовать большинство генов, которые обнаруживала его команда: по сути своей он был довольно эгоцентричным капиталистом, одержимым собственными идеями. Когда Вентер ушел, Celera лишилась своей основной движущей силы в вопросах секвенирования, и консорциум праздновал победу, в начале 2003 года сумев секвенировать полный геном человека [95] .

95

На самом деле «законченность» работы была весьма условной. Работа над некоторыми частями генома человека – к примеру, ГГКС с его бесчисленным количеством вариантов – продолжалась еще несколько лет, а наведение порядка и вовсе длится до сих пор. Ученые исправляют небольшие ошибки и секвенируют сегменты, которые по техническим причинам не могут быть секвенированы общепринятым способом. К примеру, для стадии копирования обычно используются бактерии. Однако некоторые участки человеческой ДНК могут быть смертельными для бактерий, поэтому при копировании они не повторяют эти участки, а удаляют. Наконец, ученые еще не до конца разобрались с теломерами и центромерами – сегментами, которые находятся соответственно на концах и «перекрестках» хромосом, так как эти участки слишком часто повторяются для того, чтобы обычное секвенирование имело смысл.

Так почему же об окончании работ объявили именно в 2003 году? К тому времени последовательность, в общем, соответствовала определению «готовой»: меньше одной ошибки на 10 тысяч оснований более чем в 95 % областей ДНК, содержащей гены. Столь же важны пиар-соображения – в начале 2003 года отмечалась пятидесятая годовщина открытия двойной спирали Уотсоном и Криком.

Однако Вентер, подобно стареющей звезде футбола, не мог просто так взять и уйти после стольких лет увлекательной конкуренции. В середине 2002 года он отвлек внимание от текущей работы консорциума, сообщив, что составной геном от Celera на 60 % представлял собой ДНК его собственной спермы: он был главным «анонимным» донором. И, не обращая никакого внимания на шушуканье, которое сопровождало его откровение (самовлюбленный! эгоцентричный! скандалист! – и еще более лестные характеристики), Вентер объяснил, что хотел анализировать собственную ДНК, не имевшую следов прочих доноров. В конце концов он основал новый институт, Центр продвижения геномики (англ. T e Centre for Applied Genomics – TCAG) и потратил 100 миллионов долларов за четыре года, чтобы секвенировать себя и только себя.

У Вентера должен был получиться первый в истории полный индивидуальный геном, который, в отличие от платонического результата работы проекта «Геном человека», включал бы и материнские, и отцовские генетические признаки, а также все побочные мутации, делающие каждого человека уникальным. Однако, поскольку группа Вентера целых четыре года провела за постепенной отделкой генома своего босса, выстраивая основание за основанием, группа ученых-конкурентов смогла включиться в гонку и первой в мире секвенировать другой индивидуальный геном, который принадлежал не кому иному, как давнему сопернику Вентера – Джеймсу Уотсону. По иронии судьбы, вторая команда, получившая название «Проект “Джим”», взяла пример с Вентера и добилась своего, используя новые, более дешевые и менее чистые методы секвенирования, расправившись с полным геномом Уотсона за четыре месяца и обойдясь гораздо более скромной суммой – примерно двумя миллионами долларов. Вентер, не будь он Вентером, отказался признать поражение, и его вторая геномная гонка снова завершилась ничьей. Обе команды опубликовали свои последовательности в интернете летом 2007 года с разницей в несколько дней. Скоростные компьютеры проекта «Джим» поразили весь мир, но секвенирование от Вентера снова было признано более аккуратным и полезным для большинства исследований.

Гонка статусов тем самым не закончилась. Вентер по-прежнему активно проводит исследования. Так, в настоящее время он, вычитая ген за геном из ДНК микробов, пытается определить минимальный размер генома, необходимый для жизни. Публикация собственного генома, какой бы скандальной она ни казалась, дает Вентеру преимущество в борьбе за Нобелевскую премию – награду, которую, говорят, он очень жаждет получить. Нобелевскую премию может получить не больше трех ученых одновременно, но и Вентер, и Коллинз, и Салстон, и Уотсон имеют все основания претендовать на нее в одиночку. Шведский Нобелевский комитет может проигнорировать нехватку хороших манер у Вентера и выдать премию ему одному за все безупречные труды. Если так произойдет, Вентера все же стоит признать победителем геномной войны [96] .

96

С другой стороны, поражение в борьбе за Нобелевскую премию парадоксальным образом может поспособствовать репутации Вентера. Поражение подчеркнет его статус аутсайдера (что лишь расположит к нему многих) и даст историкам повод для многолетнего спора, сделав Вентера центральной (возможно, и самой трагической) фигурой в истории проекта «Геном человека».

Имя Уотсона не так уж часто всплывало в дискуссиях по поводу Нобелевской премии, но он, пожалуй, ее заслуживает, хотя бы за то, что убедил Конгресс – как и большинство генетиков в США – дать шанс генетическому секвенированию. Однако недавние бестактные высказывания Уотсона, особенно его пренебрежительные комментарии об интеллекте африканцев, могут перечеркнуть все его шансы на премию. Извините меня за эти слова, но возможно Нобелевский комитет не будет выдавать премий, связанных с проектом «Геном человека», пока Уотсон не умрет.

Если же Нобелевская премия все же достанется Уотсону или ее выиграет Салстон, то они догонят пока единственного двукратного обладателя премии по физиологии и медицине – Фредерика Сенгера. (Джон Салстон получил свою премию в 2002 году за работы с геномом червя). Впрочем, Салстон, как и Уотсон, уже успел впутаться в неприятную историю. Когда в 2010 году арестовали основателя WikiLeaks Джулиан Ассанж – будучи обвиненным в сексуальных домогательствах, находясь на родине Нобеля, в Швеции – Салстон предложил несколько тысяч фунтов, чтобы освободить журналиста под залог. Похоже, что заинтересованность Салстона в существовании свободного и беспрепятственного потока информации не ограничивается стенами лаборатории.

Так что же вся эта геномная гонка принесла нам, профессиональным ученым? Каждый делает свои выводы по этому поводу. Большинство специалистов, занимающихся генетикой человека, направляют усилия на лечение заболеваний, и они убеждены, что проект «Геном человека» сможет выявить, какие гены отвечают за болезни сердца, диабет и прочие широко распространенные недуги. Конгресс потратил три миллиарда долларов на эту довольно туманную перспективу. Однако, как указывали Вентер и другие ученые, с 2000 года не появилось практически ни одного генетически обоснованного лекарственного препарата – и не появится в ближайшем будущем. Даже Коллинз, нервно сглотнув, со всей присущей ему дипломатией признал, что темпы предполагаемых научных открытий лишь разочаровывают. Оказалось, что многие распространенные заболевания обусловлены гораздо большим количеством мутировавших генов, чем это представлялось вначале, а разработать лекарство, которое способно поразить больше, чем пару генов, практически невозможно. Что еще хуже, ученые не всегда могут отличить значимые мутации от безвредных. А в некоторых случаях и вовсе не могут определить, имеет ли место мутация. Основываясь на моделях наследования, они знают, что некоторые заболевания имеют определенные генетические признаки, но тщательное исследование ДНК больных людей в поисках нужных генов ничего не дает: хорошо если находятся какие-то общие генетические дефекты. А «ДНК-вредительница» бесследно исчезла.

Эти неудачи могут быть обусловлены несколькими причинами. Возможно, истинные причины болезней скрываются в некодирующей ДНК, за пределами генов, в участках спирали, о которых мы пока имеем весьма смутное представление. Возможно, одинаковые мутации у разных людей вызывают неодинаковые заболевания, так как имеют место взаимодействия с различными генами. Возможно, хоть и маловероятно, что у некоторых людей есть дупликаты отдельных генов, которые очень важны для каких-то целей. Возможно, что секвенирование, с разбитием хромосом на мелкие частицы, разрушает важную информацию о структуре хромосомы и вариациях в ее строении, которые могут рассказать ученым, какие гены и каким образом участвуют в совместной работе. Самая пугающая из всех версий, изобличившая наше фундаментальное невежество, – идея, что болезней как таковых не существует. Когда врачи видят схожие симптомы у разных пациентов – колебание уровня сахара в крови, боль в суставах, высокий уровень холестерина, – они спокойно делают одинаковые выводы. Однако для регулирования уровня сахара и холестерина требуется совместная работа множества генов, и мутация в одном из них может разрушить всю систему. Другими словами, даже если масштабные симптомы идентичны, лежащие в их основе генетические причины, которые должны определяться и лечиться врачами, могут быть различными. Некоторые биологи, говоря об этом, переделывают цитату Льва Толстого, говоря, что все здоровые организмы здоровы одинаково, а каждый больной – болен по-своему. В силу описанных причин медики порой мямлят, что проект «Геном человека», как бы так сказать, пока что провалился. Если так оно и есть, то самым подходящим сравнением из мира большой науки будет вовсе не Манхэттенский проект, а космическая программа «Аполлон», которая сначала доставила человека на Луну, а потом угасла.

Опять же, какими бы ни были недостатки (пока существующие) в медицине, секвенирование генома человека могло изменить, если вовсе не перестроить заново, практически каждую область биологии. Секвенирование ДНК позволило сделать молекулярные часы более точными и доказало, что животная ДНК дала убежище огромным участкам ДНК вирусной. Секвенирование помогло ученым реконструировать происхождение и развитие сотен ветвей эволюции, включая и наших родственников-приматов. Секвенирование помогло проследить историю глобальных человеческих миграций и показало, как близки мы были к вымиранию. Оно определило, что у человека не так-то много генов (кстати, в «генетическом тотализаторе» выиграла самая низкая ставка – 25 947), и заставило ученых осознать, что исключительные качества, которыми обладают лишь люди, обусловлены не столько наличием специальной ДНК, сколько особым упорядочением и соединением участков спиралей.

Наконец, получение полного генома человека – и особенно индивидуальных геномов Уотсона и Вентера – подчеркнуло, что многие ученые в погоне за расшифровкой генома не принимали во внимание разницу между чтением и пониманием генома. Оба ученых сильно рисковали, публикуя свои геномы. Специалисты по всему миру корпели над геномами, изучая символ за символом, разыскивая недостатки или компрометирующие факты. Уотсон и Вентер по-разному воспринимали этот риск. Ген АпоЕ усиливает нашу способность питаться мясом, но и (по некоторым версиям) увеличивает риск болезни Альцгеймера. Бабушка Уотсона была жертвой этого расстройства, и сам он очень болезненно относился к перспективе потерять рассудок, поэтому просил, чтобы специалисты не оглашали информацию о состоянии его собственного АпоЕ. К сожалению, ученые, которым он доверял, не сохранили в тайне результаты синтеза [97] . Вентер не скрывал никаких сведений по поводу своего генома и даже наоборот – выложил в открытый доступ результаты своего медицинского обследования. Таким образом ученые смогли соотнести гены своего коллеги с его ростом, весом и прочими показателями, имеющими отношение к здоровью. Эти данные во всей совокупности гораздо более полезны в медицинском плане, чем данные, полученные от безымянного генома. Оказалось, что у Вентера были в наличии гены склонности к алкоголизму, слепоте, сердечной недостаточности, а вдобавок еще и к болезни Альцгеймера. Что еще более странно, в ДНК Вентера были обнаружены длинные отрезки, которые, как правило, не встречаются у людей, но обычны для шимпанзе. Причина этого неизвестна, но, несомненно, враги Вентера имеют особые подозрения по этому поводу. Вдобавок, сравнение генома Крейга Вентера и платонического генома, полученного в результате проекта, выявило гораздо больше отклонений, чем ожидалось: целых четыре миллиона мутаций, инверсий, лишних и пропущенных фрагментов и прочих особенностей, каждая из которых могла оказаться фатальной. При этом Вентер, чей возраст уже приближается к семидесяти, избежал каких-либо проблем со здоровьем. Ученые также обратили внимание на два участка в геноме Уотсона, с копиями разрушительных рецессивных мутаций – синдром Ушера (который оставляет своих жертв глухими и слепыми), а также синдромом Коккейна (приводящему к нарушениям роста и преждевременному старению). Однако у Уотсона, которому уже хорошо за восемьдесят, никогда не было и намека на подобные проблемы со здоровьем.

97

Информацию о состояниии ApoE Уотсона опубликовал непрофессиональный биолог Майк Кариазо, воспользовавшийся преимуществами генетического автостопа. Этим явлением обусловлено то, что каждая версия гена обладает, по чистой случайности, определенными версиями других генов, связанных с ней – генов, вместе с которыми она передается из поколения в поколение (если же на этом участке нет других генов, то есть по крайней мере мусорная ДНК, связанная с этим геном). Соответственно, если вы хотите узнать, какой версией ApoE обладает конкретный человек, можно взглянуть не только на сам ApoE, но и на гены, которые его окружают. Ученые, ответственные за удаление данные о геноме Уотсона, конечно же, были в курсе этого, и уничтожили генетическую информацию вокруг ApoE – но уничтожили не полностью. Кариазо осознал эту ошибку и опубликовал информацию об ApoE Уотсона, просто ознакомившись с той информацией о его ДНК, которая была доступна.

Миша Ангрист в своей книге Here Is a Human Being упоминал, что открытие Кариазо просто шокировало научное общество – не в последнюю очередь потому, что его автор был ничем не примечательным космополитом. «Факты были неопровержимы: нобелевский лауреат [Уотсон] просил, чтобы из его более чем 20 тысяч генов… только один – один! – несчастный ген не был опубликован, – писал он. – Эту задачу доверили специалистам из Бэйлорского университета, одного из центров мировой геномики… Но команду из Бэйлора провел тридцатилетний самоучка со степенью бакалавра, который предпочитал проводить время в основном на границе Таиланда и Мьянмы, продавая ноутбуки и обучая местных детей программированию и поиску в Гугле».