Я – суперорганизм! Человек и его микробиом

Живые животные, как и их микробиомы, – сложные объекты. Нелегко увидеть, что происходит внутри этих существ. Вот почему был разработан целый ряд способов экспериментально воспроизвести какое-то подобие части животного или же подобие микробиома. Например, клетки кишечника можно выращивать в культуре, побуждая их образовывать нечто напоминающее внутреннюю оболочку кишечника. Можно попытаться воссоздать микробную экосистему в лабораторном сосуде (или в серии сосудов). Затем можно брать пробы меняющегося населения таких биореакторов, измерять его характеристики, анализировать состав питательной жидкости и выделяемой бактериями смеси. И все это для того, чтобы получить хоть какое-то представление о функционировании системы.

Такой подход годится, если ваша цель – подобрать оптимальную смесь микробов, которая может заново заселить кишечник пациента, чей микробиом резко перешел в нежелательное состояние из-за какого-то неприятного расстройства вроде болезни Крона. Однако такой метод не удовлетворит тех, кто хочет спуститься на молекулярный уровень. Биологические процессы идут в клетках, но управляют этими процессами молекулы, большие и маленькие.

Насколько глубоко вы хотите проникнуть в эти молекулярные детали, зависит от того, какого рода объяснение вы ищете. Эксперименты разрабатывают для проверки гипотез, а те в свою очередь возникают на основе идей – важнейшего компонента всех наших хитроумных микробиомных исследований. Изучение суперорганизма вбирает идеи из всех областей биологии.

Некоторые идеи пришли из теорий о развитии жизни. По выражению великого теоретика Феодосия Добжанского, «биология приобретает смысл только в свете эволюции». Дарвиновский естественный отбор в его современном виде остается биологической «теорией всего». Но он годится скорее для объяснения того, почему биологические объекты так себя ведут, чем для объяснения того, как они действуют.

Ответ на последний вопрос зависит от того, что вы хотите понять и на каком уровне. Многое в биологических системах – человеческих и микробных – зависит от структуры молекул. Но тут же возникает проблема: молекул-то очень много. В принципе я согласен с одним ученым, который на обеде в перерыве конференции, посвященной микробиомам, заметил: «Конечно, мы толком не поймем, что творится хоть с какими-то из этих штук, пока не найдем этому молекулярное объяснение». Впрочем, на практике такой подход не всегда кажется полезным и плодотворным. Зачастую он сводится к бесконечным утверждениям по схеме «А взаимодействует с B, тем самым влияя на C, что провоцирует отклик со стороны D… и в итоге получается X». Впечатляет, когда вы можете распутать всю цепочку, но такой результат всё же представляет собой не столько объяснение, сколько описание. Однако если такое умозаключение показывает, что мы могли бы избежать вредного результата X путем воздействия на A, B, C или D, оно может послужить отправной точкой для дальнейших изысканий.

Мне совершенно не хочется вспоминать тысячи подобных формулировок; к тому же во многих действительно интересных случаях уйдет масса времени на то, чтобы составить такую цепочку. А значит, нам понадобятся идеи более высокого уровня, чтобы осмыслить причинно-следственные связи, возникающие при нашем взаимодействии с собственными микробиомами. Поэтому давайте обратимся хотя бы к некоторым результатам из мощного потока данных, получаемых с помощью новых методик.

Глава 4. Повсюду микробы

Общая площадь кожи среднего человека – около 2 квадратных метров. Разместите там типичную бактерию, и у нее будет столько же пространства, сколько у одного-единственного человека, живущего на участке, сравнимом по размеру с суммарной территорией всех пятидесяти штатов США [31] . Если применить более привычную нам шкалу, то можно дать такую оценку: потребуется миллион бактерий, чтобы полностью покрыть булавочную головку.

31

Это очень грубая оценка, но, как мне представляется, верная хотя бы по порядку величины. Человек в положении лежа занимает 3 квадратных метра, а бактерия микронной длины – одну миллионную одной миллионной квадратного метра. Площадь же континентальной части США – около 9 миллионов квадратных километров.

Такая разница в масштабах делает многие исследования нашей микробиоты весьма приблизительными. Если представить себе, что наша кожа действительно кажется бактериям чем-то вроде континента, то можно, развивая этот образ, сказать, что мы хотим узнать не только общую численность микробного населения, но и его географическое распределение. Как мы увидим, площадь внутренних поверхностей тела гораздо больше площади кожи, так что проблема изучения этих областей еще сложнее.

Нынешние ученые могут отбирать пробы отовсюду, куда их допускают испытуемые. Рекордным, вероятно, является одно исследование, в ходе которого удалось проанализировать 400 различных участков кожи одной героически терпеливой четы и сделать довольно представительную перепись микробного населения. Новые научные результаты влекут за собой новые вопросы, так что за каждым очередным изысканием следует новый отбор проб, новый анализ, новые выясненные подробности. Но для того чтобы оценить масштаб суперорганизма, следует первым делом поискать ответ на основополагающий вопрос: «Кто здесь?»

Основополагающий ответ: «Здесь не все». Простое, но важное открытие. Да, ученые недавно узнали об ошеломляющем количестве и разнообразии микробных видов, обитающих в теле и на его поверхности. Однако это разнообразие ограничено. Уместно вспомнить знаменитую микробиологическую максиму, сформулированную голландцем Баасом Бекингом: «Всё есть повсюду, но среда производит свой отбор». В каждую бактерию заложен потенциал вездесущести, однако места, где эти микроорганизмы реально обитают, зависят от конкретных условий среды обитания, в том числе и от присутствия других бактерий.

Допустим, мы объединим данные всех исследований человеческого микробиома, какие когда-либо проводились, и составим общий список обнаруженных в нем бактерий. По оценкам специалистов, на Земле насчитывается от 50 до 100 филумов бактерий (напомним: филум – одна из самых крупных таксономических категорий, она содержит большое количество видов). Иными словами, мы даже толком не знаем, сколько бактериальных филумов существует на свете. Однако нам точно известно, что лишь представители небольшого их числа входят в человеческий микробиом. В нем могут иногда встречаться очень маленькие колонии представителей других филумов, но в целом, похоже, человек сосуществует не более чем с дюжиной бактериальных филумов. И лишь полдюжины из них – доминирующие: их представители составляют 99,9 % общего числа наших бактерий-компаньонов.

Мы знаем, что бактерии стремительно размножаются и потому способны быстро заполнить любую экологическую нишу, какая только им позволит в ней расти. Так что отсутствие у нас представителей большинства филумов показывает, что бактерии грузятся на славный корабль «Homo sapiens» отнюдь не посредством каких-то случайных процессов. Они проходят отбор и контроль. Что ж, этого следовало ожидать от системы, где миллионы лет идет совместная эволюция.

Еще одна находка общего порядка укрепляет нас в этой мысли. Дело в том, что не все микробы обнаруживаются на каждом участке тела. Мы предоставляем бактериям весьма различные среды обитания, и поэтому бактериальное население в них тоже весьма различно. Чтобы получить всестороннее представление о суперорганизме, нужно более пристально вглядеться в эти участки. Но прежде не помешает обратиться к карте человеческого микробиома и к одному международному проекту, организованному в США и как раз направленному на ее создание.

Широкий взгляд

Проект получил название «Микробиом человека», явно намекающее ученым (и спонсорам), что это естественный наследник проекта «Геном человека», ознаменовавшегося громким успехом. Новый проект запустила сеть американских Национальных институтов здравоохранения в конце 2007 года. Предполагалось провести обследование биоматериала, взятого у выборки здоровых добровольцев. Содружество лабораторий изучало биологические пробы, взятые у 242 взрослых, с 15 различных участков тела у мужчин и 18 – у женщин. (Большинство этих мужчин и женщин жили в двух американских городах – Хьюстоне и Сент-Луисе.) Общее количество процедур анализа превысило 11 тысяч, поскольку каждого донора просили в течение 2 лет дважды предоставить соответствующий биоматериал. Примерно из половины образцов выделили базовые последовательности 16S рРНК, которые позволяют идентифицировать типы микробов, но не определяют, какие именно штаммы присутствуют в пробе или каков их конкретный генетический состав. Сравнительно небольшой набор из 681 пробы секвенировали после фрагментирования ДНК на небольшие кусочки; так удалось получить общее представление о том, какие белки способны производить эти микробы. Наконец, для 800 бактериальных штаммов, выделенных из проб этих 242 участников эксперимента, провели полное секвенирование геномов. Всё это обошлось куда дешевле проекта «Геном человека», однако общие затраты составили немалую сумму – 170 миллионов долларов.

Благодаря новейшим технологическим достижениям эта сумма позволила получить больше данных, чем когда-либо получали биологи. Сообщество лабораторий, участвовавших в проекте, собрало в общей сложности 18 терабайт информации – примерно в 5000 раз больше, чем проект «Геном человека». В середине 2012 года первый масштабный анализ этих данных с подобающим триумфальным шумом появился в самых читаемых научных журналах – Nature и Science.

Эти данные позволили подтвердить еще одно важнейшее открытие относительно человеческого микробиома – его необычайную сложность и изменчивость. Картина микробиома здорового американца, нарисованная проектом «Микробиом человека», оказалась широкой во всех смыслах. В общей сложности участники эксперимента несли в себе и на себе более 10 тысяч видов микробов, то есть в соответствующих «человеческих экосистемах» имелось примерно 8 миллионов дополнительных генов – в 360 раз больше, чем собственных генов организма-хозяина. Само огромное количество различных микробов, бьющихся за жизненное пространство в каждом из нас, означает, что результаты вашего микробиологического обследования наверняка будут отличаться от результатов такого же обследования вашего соседа. «Все здоровые люди существенно отличаются друг от друга» – такой вывод сделало сообщество ученых, работавших в рамках проекта «Микробиом человека». Это заключение прозвучало в самом начале их программной статьи-отчета [32] . Как объяснял Роб Найт из Колорадского университета, это означает, что если у какого-то человека есть среди других микробов один в большом количестве, всегда найдется другой человек, у которого этого микроба практически нет.

32

Human Microbiome Project Consortium, 2012.