Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Шрифт:
Во времена изобилия наши клетки могут работать на полную мощность. Однако в условиях дефицита – когда не хватает пищи для животных или света для растений (темнота – это, по сути, голод для растений) [126] – в работу включается АМРК, который переводит клетку в режим экономии и начинает использовать запасы энергии, например сжигать жиры. Наши клетки также могут запускать программу утилизации, называемую аутофагией.
Аутофагия – это процесс уборки, в ходе которой дефектные клеточные компоненты, такие как неправильно свернутые белки, которым в хорошие времена было позволено накапливаться, теперь расщепляются на мелкие составляющие и выбрасываются. Как я подробно рассказываю в главе «Аутофагия», она одновременно является и спасательной операцией, и процедурой вывоза мусора, собирая дефицитное сырье и удаляя накопившийся шлак, который участвует в процессе старения. Это одна из причин, по которой AMPK все больше признается в качестве фактора, способствующего долголетию [127] . AMPK вызывает аутофагию, которая наводит порядок в доме, убирает накопившиеся отходы и фактически запускает своего рода клеточную перезагрузку [128] .
126
Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/
127
Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/
128
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
Существует
1. Усугубляется ли фактор с возрастом?
2. Если его усилить, ускоряет ли он старение?
3. Ели его ослабить, замедляет ли он старение и тем самым увеличивает продолжительность жизни [129] ?
Потеря активности AMPK с возрастом – тот фактор, в отношении которого можно дать положительный ответ на все три вопроса. С возрастом уровень AMPK снижается, и ее становится все труднее активировать, все труднее переключить на «зарядку аккумуляторов» [130] . Когда это снижение усугубляется, старение ускоряется (по крайней мере, у мышей) [131] , но если процесс обратить вспять, усилив активацию AMPK, у модельных организмов [132] , например у C. elegans [133] , круглого червя, продолжительность жизни увеличивается на целых 38 % (see.nf/models).
129
Ruiz R, Perez-Villegas EM, Manuel Carrion A. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
130
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/
131
Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/
132
Ruiz R, Perez-Villegas EM, Manuel Carrion A. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
133
Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/
На всем пути эволюции самым надежным способом увеличения продолжительности жизни было длительное ограничение питания [134] . Одним из механизмов такого увеличения продолжительности жизни считается активация AMPK. Однако примечательным в экспериментах с активацией AMPK является то, что в результате жизнь животных продлевалась даже несмотря на то, что им разрешалось есть столько, сколько они хотели [135] . Активаторы AMPK способны эффективно обмануть организм, заставив его «думать», что он голодает, и переключить его в режим защитной уборки, не испытывая при этом никаких лишений. Таким образом, активаторы AMPK можно считать миметиками [136] ограничения калорийности, или имитаторами. Именно поэтому AMPK считается мишенью для лекарственного воздействия, цель которого – долголетие, и различные активаторы AMPK [137] массово выпускаются фармацевтическими компаниями.
134
Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/
135
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
136
Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.
137
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
Физические упражнения в таблетках
Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK [138] . Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.
138
Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/
Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир [139] . Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 % [140] . После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс» [141] , AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством [142] .
139
Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/
140
Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/
141
Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/
142
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны [143] .Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок» [144] , но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.
143
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
144
Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/
Обслуживание энергетических установок
В своем трактате «О юности и старости» греческий философ Аристотель описывал смерть как потерю внутреннего тепла [145] . Прогрессирующая потеря функции примерно 10 квадриллионов митохондрий, расположенных по всему телу [146] , считается одним из ключевых положений биологии старения [147] , одним из девяти его характерных признаков [148] . Однако митохондриальная дисфункция – это не только следствие старения, но и одна из его причин. Считается, что дисфункциональные митохондрии активно способствуют процессу старения [149] , что было проиллюстрировано новаторским экспериментом, опубликованным в начале 1990-х годов [150] .
145
Lopez-Lluch G, Santos-Ocana C, Sanchez-Alcazar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/
146
Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/
147
Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/
148
Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/
149
Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/
150
Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/
Если ввести митохондрии, взятые у молодой крысы, в клетку человека, то ничего не произойдет. Клетка, похоже, ничего не заметит. В каждой клетке кожи человека в среднем около 300 митохондрий, и добавление 10–15 дополнительных митохондрий от крысиного детеныша не даст никакого эффекта. Но если добавить такое же количество митохондрий от старой крысы – столетней в человеческом измерении [151] , – человеческие клетки начинают проявлять признаки дегенерации уже через несколько дней [152] . Даже нескольких процентов старых митохондрий было достаточно, чтобы свести человеческие клетки в могилу. Таким образом, возрастные митохондрии не просто становятся менее эффективными – они могут стать активно вредными. Вот тут-то и приходит на помощь AMPK.
151
Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/
152
Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/
С возрастом функционирование митохондрий снижается [153] , но строя новые клеточные энергетические установки, расширяя существующие и выводя из эксплуатации старые (так называемая митофагия), AMPK будет способствовать продлению срока жизни [154] . Считается, что AMPK служит «хранителем митохондрий» и в этой роли может помочь защититься от разрушительного действия возрастных заболеваний [155] .
153
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
154
Ruiz R, Perez-Villegas EM, Manuel Carrion A. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
155
Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/
Если бы препарат, активирующий AMPK, действительно позволял нам получить жиросжигающие и оздоровительные преимущества голодания и физических упражнений без голода и пота, он стал бы одним из самых продаваемых лекарств на планете.
Метформин
Продававшийся изначально под названием Glucophage (что означает «пожиратель сахара»), метформин сегодня только в США назначается более 85 миллионов раз в год [156] . Несмотря на все достижения биотехнологий, фармацевтические компании до сих пор не придумали более безопасного и эффективного препарата первого ряда для лечения диабета 2-го типа, чем AMPK-бустер, который продается за копейки [157] . В ролике see.nf/metformin я рассказываю интересную историю его возникновения и делюсь разными невероятными фактами (например, что диабетики, принимающие метформин, могут прожить дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом) [158] . В том, что касается продолжительности жизни, диагноз «диабет» как будто пошел больным на пользу, поскольку они получили доступ к этому препарату. Если метформин настолько силен, что с лихвой компенсирует такой страшный диагноз, как диабет, то не стоит ли всем принимать его?
156
Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10.Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/
157
Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/
158
Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/
В ролике see.nf/metformindownsides я рассказываю о его распространенных, но легких симптомах и редких, но потенциально смертельных [159] . Еще одно негативное последствие приема метформина – это не столько побочный, сколько основной эффект. Метформин усиливает действие AMPK, снижая способность организма вырабатывать энергию, действуя как легкий митохондриальный яд, поэтому неудивительно, что он может снижать эффект тренировок, в частности аэробную производительность [160] и прирост мышечной массы [161] .
159
Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA.Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202
160
Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/
161
Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/