Журнал «Компьютерра» № 27-28 от 24 июля 2007 года (695 и 696 номер)

К тому же геном устроен как текст, состоящий из сплошных гиперссылок. Все гены (включая значительную часть якобы «мусорной» ДНК) соединены в гиперсеть, где каждый элемент в той или иной степени, напрямую или через сложную цепочку передачи сигналов – белков и РНК – связан прямыми и обратными связями со всеми остальными элементами системы. Одна из функций этой программы – блокировать одни и активизировать другие гены в зависимости от множества факторов: типа клетки, состояния ее микроокружения, организма в целом и отдельных его систем и окружающей среды во всех ее проявлениях. В геноме есть «битые» ссылки (в опытах на животных иногда не удается обнаружить никаких результатов удаления некоторых генов и, соответственно, прекращения синтеза их белков), хранятся установочные файлы (например, гены, которые отработали при выращивании, а потом – при рассасывании у человеческого зародыша жабр и хвоста), есть элементы, без которых система, похоже, работает даже лучше (многие болезни можно вылечить, заблокировав синтез белка одного из генов), и т. д.

И наконец, что же это за программа, если 6,5 млрд. ее версий работают по-разному? Представьте стоящих рядом бушмена и шведа и медленно прочитайте вслух: набор генов у всех представителей вида Homo sapiens один и тот же!

Бета-версии, баги и глюки

ПРИКАЗ МЗ РФ от 26.02.2003 №67

О применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии женского и мужского бесплодия

…При преимплантационной диагностике осуществляется диагностика моногенных и хромосомных дефектов у ооцитов и эмбриона, а также определение пола эмбриона для предупреждения наследственных заболеваний, сцепленных с полом…

Расовые различия внутри вида Человек разумный заметны невооруженным глазом, но их значение с точки зрения эволюции не больше, чем разница между кошками разных пород. И большинство этих отличий не приспособительные изменения, а случайные признаки доминантных самца и самки в стаях из пары десятков особей, пропутешествовавших когда-то из Африки до Гренландии, мыса Горн и Тасмании. Невидимые отличия в работе ферментов внутри одной и той же популяции могут быть гораздо сильнее и важнее, чем такие пустяки, как разные цвет кожи или разрез глаз.

Несколько десятков тысяч лет, с тех пор как человек стал существом не только разумным, но и социальным, на него почти перестал действовать один из принципов естественного отбора – выживание самых приспособленных. В результате все это время человечество накапливало груз генных мутаций. Генный полиморфизм – различия в последовательности нуклеотидов одного и того же гена – может заметно менять свойства соответствующего белка и организма в целом. Для этого часто достаточно замены всего одной «буквы» в гене, то есть в закодированном в нем белке одна аминокислота может замениться другой, форма белковой молекулы изменится, и белок будет работать более (а чаще – менее) эффективно, чем исходная версия. Или перестанет синтезироваться вообще.

Примерно четверть всех зачатий заканчивается тем, что девушки называют "задержкой", – нежизнеспособные из-за серьезных мутаций эмбрионы не имплантируются в стенку матки или отторгаются на самых ранних сроках еще даже не беременности. Но мутации далеко не всегда оказываются летальными. Некоторые неоптимальные варианты строения самых разных генов не слишком вредят их носителям. Некоторые – с той или иной (и чаще всего не стопроцентной!) вероятностью приводят к болезням, которые проявляются не сразу после рождения или в детстве, как большинство классических наследственных болезней, а в среднем возрасте и в старости, когда носители этих вариантов уже передали их своим детям. В результате в нашем геноме накопилась масса разных вариантов генов – не смертельных, но чаще всего и далеко не полезных.

Исключение из правила

В ноябре 2006 года специалисты из тринадцати исследовательских центров опубликовали в журналах Nature, Nature Genetics и Genome Research статьи, во многом меняющие старые представления о строении человеческого генома. Оказывается, многие гены в нем представлены не одной парой, а многократно повторяющимися копиями. От числа таких повторов (например, через количество синтезируемого белка) могут зависеть особенности и отдельных людей, и целых популяций.

Убрать гнилые плоды с генеалогических деревьев

Новые "гены болезней" открывают чуть ли не каждый день. Результат последнего из таких исследований опубликован в июне нынешнего года. Обратите внимание на цифры: за два года 220 британских ученых из пятидесяти лабораторий проанализировали около 10 млрд. фрагментов ДНК, полученных у 17 тысяч человек – больных и здоровых. В результате они подтвердили десять известных и выявили десять новых вариантов генов, которые заметно повышают риск заболевания ишемической болезнью сердца, ревматоидным артритом, гипертонией, диабетом первого и второго типа, маниакально-депрессивным психозом и болезнью Крона. Это, кстати, ответ на предположение, что генетикам не хватает программеров, – подумайте, какие массивы с трудом формализуемой информации приходится обрабатывать в молекулярно-биологических исследованиях!

К сожалению, "ген болезни" – термин хоть и понятный и общепринятый, но крайне неудачный, а газетные заголовки вроде "Сенсация! Найден ген инфаркта!" – в большинстве случаев преувеличение. Повышенная вероятность большинства болезней определяется не одним, а целым рядом генов, и обычно обусловлена влиянием окружающей среды. Известны десятки "генов диабета", "генов инфаркта" и других болезней, и черт знает сколько их еще остается неизвестными. "Генов рака" наоткрывали уже несколько сотен – каждый из них, отвечающих за самые разные функции клеток, может внести свой вклад в формирование разных типов опухолей. Но для многих полиморфизмов отдельных генов можно достаточно точно сказать, какой болезнью и даже с какой вероятностью заболеет их носитель(ница).

Всем известная болезнь Дауна, вызванная лишней, третьей, копией 21-й хромосомы, встречается у одного новорожденного из восьмисот. Других болезней, вызванных нарушением числа или структуры хромосом, известно больше семи сотен. Моногенных болезней, вызванных нарушением работы одного-единственного гена, – около тысячи. Каждая из них встречается с разной частотой – от одного случая на миллион до примерно одного на тысячу новорожденных. В сумме каждый двадцатый человек с детства или в молодости становится инвалидом из-за болезней, вызванных неудачной комбинацией родительских генов или случайными мутациями (больные самыми тяжелыми наследственными болезнями передать свои гены потомкам просто не успевают).

Диагностика тяжелых наследственных заболеваний на ранних стадиях беременности давно перестала быть экзотикой. Правда, родители при этом могут оказаться перед выбором – сделать аборт или родить больного ребенка. У преимплантационной диагностики в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) в этом смысле масса преимуществ при единственном недостатке. ЭКО – процедура не дешевая, и платить за нее в среднем придется два-четыре раза: даже в лучших клиниках вероятность беременности после "оплодотворения в пробирке" – около 50%. Зато из пяти-семи эмбрионов перед имплантацией в матку можно выбрать самые удачные – вернее, наименее неудачные: в геноме каждого из нас есть куча генов, представленных далеко не лучшими вариантами.

Нет никаких технических препятствий к тому, чтобы с помощью доступной преимплантационной или хотя бы пренатальной диагностики во много раз уменьшить число рождений заведомых инвалидов. И экономически такая программа, если ее внедрить в масштабе страны, скорее всего окупится – но общественная мораль к этому пока не готова. Даже частная инициатива по отбору эмбрионов обставлена массой законодательных ограничений.

Пожалуй, самые проработанные и самые мягкие в мире законы об ЭКО, клонировании, генной терапии и т. п. приняты в Великобритании. Но и там еще недавно отбор эмбрионов был ограничен генами, с которыми тяжелая болезнь разовьется с вероятностью более 90%. Теперь английские врачи имеют право проверять эмбрионы на наличие генов, при которых риск заболевания составляет 60–80% – но на каждый такой случай необходимо оформлять кучу документов и получать персональное разрешение Управления по оплодотворению и эмбриологии человека. Недавно родился первый в Британии "дизайнерский младенец" – девочка, которая не получила от матери вариант гена, при котором ей с вероятностью 90% грозила бы опухоль глаза – ретинобластома. Минувшей весной, через год после смягчения закона, две семейные пары попросили разрешение на выбор эмбрионов с «правильным» геном BRCA-1. Все будущие родители являются носителями мутантной копии этого гена. От рака груди умерли три поколения их родственников. Если опасный вариант гена достанется их дочерям, раком груди они заболеют с вероятностью 80%, раком яичников – с вероятностью 40–60% (а у мальчиков заметно возрастет вероятность рака простаты). Предварительно и неофициально заявителей заверили, что все будет ОК, но на выдачу официального разрешения бюрократической машине потребуется несколько месяцев.