Журнал «Вокруг Света» №10 за 2006 год

Фармацевты понимали, что пенициллин излечивает вызванные бактериями воспаления, что это — революция в медицине. Однако за дело взялись только после того, как Буш обещал им громадный государственный заказ и постройку за казенный счет предприятий, продукция которых будет принадлежать частным компаниям. Иного выхода у правительства не было — вовсю шла война.

Плесневелая Мери творит историю

Организаторы первого промышленного производства пенициллина в Пеории, штат Иллинойс, понимали, что флеминговская плесень не может быть самой урожайной в мире. Военные пилоты везли образцы грибка со всего света. Обратились за помощью и к местным жителям. С особым энтузиазмом отнеслась к призыву дама по имени Мэри Хант. Она собирала образцы плесени по всему городу, заработав прозвище Плесневелая Мэри. Летом 1943-го мисс Хант нашла на рынке гнилую дыню-канталупу с великолепной золотистой плесенью Penicillium chrysogenium — смесью разных штаммов, один из которых оказался на редкость плодовитым. Генетики увеличили урожайность грибка, облучив его ультрафиолетом. И до сих пор весь пенициллин в мире вырабатывают потомки плесени с этой канталупы.

Хоуард Флори, отец пенициллинового проекта, известен в основном специалистам. Он избегал саморекламы и выступал на публике нечасто

В результате внедрения «штамма канталупы» затраты на лечение одного случая сепсиса снизились с 200 до 6,5 доллара. Миллиарды единиц пенициллина, наработанные весной 1944-го, подтолкнули союзников к открытию Второго фронта. Ведь высадку в Нормандии оттягивали не только из политических соображений, но также и из опасений, что на всех раненых не хватит пенициллина.

Применение антибиотиков в действующей армии началось еще во время высадки англо-американской армии на Сицилии в августе 1943 года. Результаты были поразительны. Если потери фашистов оставались на уровне 1914 года (150 раненых из 1 000 гибли от гангрены), то у союзников смертность от гангрены прекратилась вообще. Тяжелораненые избегали ампутации и возвращались в строй за месяц.

Такая благостная картина существовала недолго. Сразу после войны пошли страшные сообщения о госпитальных инфекциях. В больницах появилась новая разновидность золотистого стафилококка. Эта бактерия мирно проживает у нас в носу и на коже, но она смертельно опасна при попадании в рану. Именно золотистый стафилококк чаще всего уничтожали пенициллином, и он первым приобрел к пенициллину устойчивость, или резистентность. Флори произнес тогда пророческие слова: «Антибиотики надо назначать, только если речь идет о жизни и смерти. Они не должны продаваться в аптеках, как аспирин». Но уже в 1946 году пенициллин появился в свободной продаже. А вслед за ним и целая плеяда антибиотиков.

Тамара Балезина, старейший из ныне живущих специалистов по антибактериальной терапии, начала работу в группе Ермольевой в 1941 году

Риск дело благородное

Статья Флори об испытании препарата на мышах скромно помещалась на 226-й странице номера журнала «Ланцет» за август 1940 года. Спустя год статью заметили в Советском Союзе. Отечественными исследованиями антибиотиков руководила Зинаида Виссарионовна Ермольева — знаменитый специалист по борьбе с холерой. Через Наркомздрав она просила у союзников образец плесени, с которой работал Флеминг. Англичане сначала тянули с ответом, затем сообщили, что исследования ведутся в США, и посоветовали обратиться туда. Но и американские коллеги не торопились поделиться «сокровищем», и все же пенициллин в нашей стране появился. Ходили разные слухи о похищении советской разведкой английского штамма, но все подобные истории — из области охотничьих рассказов. На самом деле никакого детектива не было. Это подтверждает Тамара Иосифовна Балезина — сотрудница Ермольевой, выделившая первый пенициллин: «Устав от напрасного ожидания, весной 1942 года я с помощью друзей стала собирать плесени из самых различных источников. Те, кто знал о сотнях неудачных попыток Флори найти свой продуцент пенициллина, относились к моим опытам иронически. 93-м по счету образцом был грибок, случайно выросший в другой лаборатории на культуре микроорганизма, над которым там работали. Этот штамм был идентифицирован как «близкий к Penicillium crustosum». Из него мы и стали получать советский препарат, который назвали «пенициллин-крустозин ВИЭМ». Проверив безвредность антибиотика на себе, сотрудники Всесоюзного института экспериментальной медицины (ВИЭМ) передали его для клинических испытаний. Уже в сентябре 1942 года профессор Вольф Александрович Дорфман в поликлинике ЦЕКУБУ лечил пенициллином деятелей науки от смертельных тогда флегмон шеи. В ноябре препарат испытали на безнадежных септических раненых в госпитале 5004 (ныне ГКБ № 23). Результаты превзошли все ожидания, молва о пенициллине пошла по всем фронтам. В конце того же года в ВИЭМ пришел офицер и умолял дать ему пенициллин для излечения от сифилиса. Ермольева сначала отказала, поскольку знала, что выращенная в искусственной среде бледная спирохета устойчива к антибиотику. Но больной так просил! Через неделю он пришел с благодарностью. Оказалось, пенициллин лечит в живом организме болезни, на возбудителей которых не действует in vitro. Это было открытием. Но сообщить о нем союзникам Ермольева не имела права. В феврале 1944 года, после посещения Флори Москвы, появился странный отчет: «Во-первых, советская плесень оказалась не сrustosum, а notatum, как у Флеминга. Во-вторых, русские не сумели выделить пенициллин в чистом виде. В-третьих, у них нет достаточного запаса для клинических испытаний». А как же испытания на 1 200 раненых? Как же пенициллиновый завод на Серпуховском (ныне Варшавском) шоссе? Причина, по словам Тамары Балезиной, кроется в соображениях безопасности. От иностранцев было приказано скрывать сам факт выделения чистой культуры, его испытания и промышленное производство. Во время встречи с Ермольевой Флори вручил ей собственный штамм и показал клинические возможности его применения. Ермольева собиралась передать Флори советский препарат и культуру Penicillium для исследования с помощью аппаратуры, которой в СССР на тот момент не существовало. В Оксфорде можно было уточнить его строение, а значит, и усовершенствовать методы его получения. Вместо этого по настоянию «органов» полоску агара с английской культурой наложили на полоску с советской, потерли их друг о друга и результат отдали Флори. Понятно, почему он выявил в образце свой notatum! Прощаясь с советскими коллегами, Флори не понимал, отчего у них в этот день плохое настроение. Никто не смог сказать англичанам, что их обманывают. Тем не менее выполнявшему роль переводчика профессору Дорфману «на всякий случай» дали 8 лет.

Почти любовное приключение

Зачем же понадобилось изобретать новые препараты, когда есть прекрасно зарекомендовавший себя пенициллин? Все дело в том, что появились микробы, не чувствительные к действию «отца» антибиотиков. Такое противостояние — вещь для любых живых организмов вполне закономерная и объяснимая с точки зрения эволюционной теории. Во-первых, в любой популяции бактерий есть более устойчивые экземпляры, которые в ходе естественного отбора начинают преобладать в колонии. А, во-вторых, оказалось, что микроорганизмы могут передавать друг другу по наследству приобретенные способности выживания. Выяснилось, что микроорганизмы ведут самую настоящую половую жизнь. Некоторые даже используют для привлечения партнеров особые приемы. Пример любовного романа у микробов: испускающий пахучие феромоны энтерококк притягивает партнера специальным хвостиком, они тесно сближаются и по открывающемуся между клетками каналу проходят плазмиды. Это автономные микрохромосомы, связки от 3 до 300 генов, рассредоточенные по всей клетке. В предвкушении свидания бактерия изготовляет дубликат плазмиды, предназначенный для партнера.

Плазмида может сообщить новому хозяину свои наследственные особенности. Например, научить его вырабатывать расщепляющий антибиотики фермент. Что интересно, партнером бактерии может быть микроб совсем другого вида. В микромире обмен генами происходит между организмами куда менее родственными, чем волк и заяц. Обитающая в нашем организме кишечная палочка, вступая в случайные связи, научилась у одного резистентности к пенициллину, у другого — к тетрациклину, у третьего — к сульфаниламидам, а четвертому сама передала все эти навыки. Настоящая «академия резистентности» — это почва, куда антибиотики попадают в небольших дозах. Такие бактерии выдерживают воздействие малых количеств лекарств и обретают к ним устойчивость. Это, кстати, важная причина, по которой при лечении антибиотиками их надо принимать регулярно: если концентрация в организме падает, некоторые микробы выживают. Они мутируют, приобретают резистентность, в результате приходится повышать терапевтические дозы. Так вот, почвенные бактерии набрали большую коллекцию генов устойчивости к самым разным антибиотикам и обрели то, что медики называют множественной резистентностью. Эту «полезную» информацию они периодически и передают болезнетворным микробам.

Генетическая информация, доставшаяся бактериям от случайных партнеров, не всегда считывается. В таком случае чужая плазмида уничтожается. Но это не предохраняет от обмена генами. Подобный пример был описан в 2003 году микробиологами правительственного Центра США по контролю и профилактике заболеваний. В организме одного диабетика из Детройта фекальный энтерококк передал золотистому стафилококку плазмиду с геном устойчивости к мощному антибиотику ванкомицину. Но ферменты стафилококка отвергли этот ген, и уже было разобрали гибнущую плазмиду, когда в последний момент с нее на собственную плазмиду стафилококка перескочил крохотный генетический элемент, отвечающий за устойчивость к ванкомицину. Потомки этой бактерии распространились по многим странам. Это возбуждающие грозные инфекции ванкомицин-резистентные золотистые стафилококки. Их пока еще могут уничтожить антибиотики линезолид и хинипристин, но это только вопрос времени.

Что же такое резистентность? В середине 60-х экспедиция в пустыню Калахари установила, что в организме туземцев-бушменов живет небольшое количество устойчивой к антибиотикам кишечной палочки. Обследуемое племя не лечилось пенициллином, да и вообще за последние сто лет мало контактировало с внешним миром. Изучили также стадо бабуинов, не бывавшее там, где применялись антибиотики. И в их фекалиях нашлись резистентные микроорганизмы. Очевидно, наследственная резистентность от природы свойственна многим организмам. И прежде всего тем, которые сами выделяют антибиотики, чтобы не пораниться собственным оружием. А таких немало: бактерии, грибы, растения, животные! Даже люди: в мужской сперме есть антибиотик спермин, защищающий семя от бактерий.

И при этом резистентные бактерии не составляли большинство. Объяснение очень простое — устойчивость к антибиотикам не такое уж нужное качество.

Средства обороны

За время интенсивной борьбы человечества с микромиром представители последнего пережили эволюцию, на которую в обычных условиях понадобились бы три мезозойские эры. Бактерии начали сопротивление с того, что с помощью особого фермента стали разрывать так называемое бета-лактамное кольцо — часть молекулы пенициллина, которая придает ему антибактериальную активность:

Уязвимое место молекул пенициллинов и цефалоспоринов, где действует фермент бета-лактамаза

Химики приделали к молекуле пенициллина радикалы, заслоняющие это кольцо от враждебного фермента. Так появились ампициллин, метициллин и другие пенициллины новых поколений. Со временем бактерии научились обходить препятствия. Особенно отличился печально знаменитый золотистый стафилококк, метициллин-резистентная форма которого 25 лет назад произвела опустошительную эпидемию в больницах Австралии.

От пассивной обороны фармацевты перешли к нападению. В состав антибиотиков стали вводить вещества, расщепляющие бета-лактамазу, то есть уничтожающие оружие микробов. Такие лекарства называют ингибиторзащищенными. Например, в препарате «Аугментин» антибиотик амоксициллин действует под прикрытием клавулановой кислоты, разлагающей бета-лактамазу. В ответ выжившие стафилококки подобрали другой фермент, на который клавулановая кислота не действует. К счастью, пока такие мутанты встречаются не везде, но их все больше. Достаточно выбросить неиспользованные антибиотики, как обычный мусор, чтобы помочь размножению мутантов в окружающей среде.