Биохимия старения
Шрифт:
Я начал писать эту книгу в 1976–1977 г. в университете Банарас Хинду благодаря тому, что Университетская комиссия по распределению фондов (Индия) предоставила мне национальную стипендию. Вслед за тем в 1978 г. я получил приглашение Университета штата Западная Виргиния, США, занять пост профессора биологии и биохимии. Я особенно благодарен за это своевременное приглашение проф. Мартину У. Шейну (Martin W. Schein) и проф. Рэю Коппелмену (Ray Koppelman). В Университете штата Западная Виргиния я имел возможность в течение двух семестров читать лекции по биохимии старения для студентов старших курсов. По своему содержанию прочитанный мною курс лекций и данная книга во многом совпадают. Представленные в ней данные могут быть изложены в 20–30 лекциях в зависимости от подготовки слушателей. Общение со студентами и прекрасная библиотека Медицинского центра университета чрезвычайно помогли мне при завершении работы над книгой в 1978 г. Я хочу, в частности, поблагодарить проф. Р. Коппелмена (R. Koppelman), заведующего факультетом биологии проф. М. У. Шейна (М. W. Schein) и заведующего факультетом биохимии проф. Э. Г. Сандера (Е. G. Sander) за их помощь и дружеское участие. Выражаю также глубокую благодарность
Работавшие со мной в течение последних 15 лет аспиранты помогли мне создать творческую группу, полностью посвятившую себя проблеме старения и развития. Экспериментальные данные, которые приводятся в этой книге со ссылкой на нашу лабораторию, являются результатом их самоотверженной работы. Среди тех, кого я хочу, в частности, поблагодарить: С. Н. Сингх (S. N. Singh), С. К. Патнайк (S. K. Patnaik), М. К. Тхакур (M. K. Thakur), Т. К. Джеймс (T. C. James), Дж. Б. Н. Чейни (G. B. N. Chainy), Б. К. Ратха (B. K. Ratha), Б. С. Ганди (B. S. Gandhi), С. С. Рао (S. S. Rao), В. К. Маудтил (V. K. Moudgil), О. Коул (O. Koul), Дж. Кор (G. Kaur), С. К. Сривастава (S. K. Srivastava), С. С. Полоуз (C. S. Paulose), Р. Дас (R. Das), В. Б. Сингх (V. B. Singh), П. К. Супакар (P. C. Supakar), М. М. Чатурведи (M. M. Chaturvedi) и Р. С. Пенди (R. S. Pandey). Я благодарю также Т. Родерик (T. Roderick), Р. Наговски (R. Nagowski) и Р. С. Мисру (R. S. Misra), которые печатали разные главы книги, С. Кумар (S. Kumar) — за техническую помощь и А. Н. Сингха (A. N. Singh), с интересом и энтузиазмом готовившего рисунки для книги.
Я благодарен фонду Нуфилда, Англия, PL-48 °CША, и Департаменту науки и технологии, Индия, за финансовую поддержку моих исследований в области старения и за помощь в создании научно-исследовательской группы, а также издательству "Академик пресс". Благодарю всех авторов и издателей, разрешивших мне воспроизвести рисунки из их работ.
М. С. Канунго
Глава 1. Введение
Период развития
Жизнь многоклеточных организмов можно разделить на три основных периода: период развития (роста), репродуктивный период и период старения [1] . В период развития происходит увеличение числа и размеров клеток, их дифференцировка, необходимая для выполнения специализированных функций, и формирование органов. Одновременно увеличиваются размеры органов и всего организма и развиваются функции организма. Эти изменения приводят к появлению репродуктивной способности. Однако развитие продолжается и после того, как наступает половая зрелость организма. Например, человек достигает зрелости в возрасте около 12 лет, а его развитие, измеряемое по увеличению роста, продолжается до 20 лет. Некоторые организмы, например пойкилотермные позвоночные и беспозвоночные, растут еще довольно долго после того, как они вступают в период половой зрелости. Между максимальной продолжительностью жизни и возрастом, когда наступает половая зрелость организма, существует хорошая корреляция, по крайней мере у млекопитающих (табл. 1.1). Исключения, наблюдающиеся в нескольких случаях, можно объяснить адаптивными свойствами которые возникли в особых местах обитания. Было бы интересно установить, существует ли такого рода корреляция и у других животных?
1
В дальнейшем для удобства мы будем называть возраст, соответствующий периоду развития, молодым, или незрелым; возраст, соответствующий репродуктивному периоду, — средним, или зрелым, и возраст, соответствующий периоду старения, — старым, или старческим. — Прим перев.
Таблица 1.1. Продолжительность жизни и длительность периода достижения половой зрелости для различных млекопитающих [7]
Репродуктивный период
Этот период уникален в том смысле, что в это время организм способен к воспроизведению себе подобных. Свойства организмов, которые отбираются в ходе естественного отбора для того, чтобы индивидуумы данного вида смогли достичь половой зрелости, способствуют сохранению, выживанию и эволюции видов. Организмы, не достигающие половой зрелости, не имеют значения для сохранения и эволюции вида. Репродуктивный период характеризуется уникальными структурными и функциональными перестройками в организме и появлением веществ, необходимых для воспроизведения, таких, как некоторые гормоны у позвоночных. Этот период характеризуется также тем, что в его начале скорость воспроизведения велика, а затем постепенно уменьшается. Обычно считают, что чем больше производится потомства или чем выше скорость воспроизведения или короче время генерации вида, тем меньше максимальная продолжительность жизни. Например, мыши и крысы размножаются гораздо быстрее, чем более крупные млекопитающие, такие, как человек или слон, и продолжительность жизни первых меньше, чем продолжительность жизни последних (табл. 1.1). По-видимому, во время воспроизведения в организме возникает недостаток некоторых важных веществ, запасы которых не пополняются так же быстро, как они уменьшаются. Было бы интересно выяснить, влияет ли потеря этих веществ на продолжительность жизни. Длительность репродуктивного периода более или менее известна, особенно для особей женского пола. Люди обоего пола достигают половой зрелости в возрасте около 12 лет. У женщин способность к воспроизведению заканчивается около 45 лет с наступлением менопаузы. Крысы становятся половозрелыми в возрасте 10 нед, и их самки перестают давать потомство
при достижении возраста около 70 нед.Период старения
Старение свойственно всем многоклеточным организмам. Оно характеризуется нарушениями функциональных способностей организма. Это становится заметным в конце периода воспроизведения, который постепенно переходит в период старения. Последний имеет важную отличительную черту — в этом периоде невозможно воспроизведение. Кроме того, уменьшается активность всех органов. Ряд изменений, происходящих на молекулярном и клеточном уровнях, приводит к нарушению функционирования органов и организма в целом. Длительность периода старения нельзя определить точно, так как неизвестно, в какой момент времени начинаются нарушения функций. Если принять за критерий старения исчезновение способности к воспроизведению, то можно считать, что у женщин оно начинается в возрасте около 45 лет. Однако известно, что некоторые функции, например мышечная активность и дыхание, начинают нарушаться и у мужчин, и у женщин уже в возрасте около 30 лет. Период старения не имеет большого значения для сохранения и эволюции видов.
Итак, периоды развития, воспроизведения и старения следуют один за другим. Время наступления, длительность и скорость старения зависят от репродуктивного периода, а свойства последнего определяются периодом развития. Все три периода взаимосвязаны. Следовательно, старение нельзя рассматривать как изолированный и независимый период жизни. Для понимания процессов старения очень важна информация, касающаяся периодов развития и воспроизведения.
Длительные исследования изменений различных функций у одних и тех же добровольцев показали, что с возрастом различные функции нарушаются с разной скоростью (рис. 1.1). Эти исследования были начаты, когда добровольцам-мужчинам было 30 лет, причем неизвестно, имелись ли уже нарушения функций, изменения которых были обнаружены в 30 лет, в более раннем возрасте. Поскольку измеряли физиологические функции, их изменения, очевидно, отражают большие сдвиги в активности клеток и органов. Возможно, что молекулярные изменения, которые приводят к этим физиологическим изменениям, и изменения в общем функционировании всего организма человека происходят еще раньше, но это нельзя с определенностью утверждать, если не применяются высокочувствительные методы исследования.
Рис. 1.1. Возрастные нарушения некоторых физиологических функций человека (в процентах от средней величины, полученной для 30 лет) [6]
Даже если с большей или меньшей точностью ограничить максимальную продолжительность жизни индивидуумов данного вида некоторым интервалом, приходится признать, что нарушения функций разных органов начинаются в разное время, а скорость происходящих изменений различна для разных органов. Пока еще неизвестно ни одной функции или параметра, изменения которых начинались бы в одном и том же возрасте и протекали бы с одной и той же скоростью у всех индивидуумов вида при данных внешних условиях. Таким образом, до сих пор не удалось охарактеризовать процесс старения с помощью какого-либо специфического параметра. Биологи использовали в качестве показателя старения только один параметр (в основном для удобства) — хронологический возраст организма. Однако общеизвестно, что этот критерий может быть ошибочным, так как нередко можно встретить человека, который в 60 лет активен, как 40-летний, или человека, который в 40 лет не активен подобно 60-летнему. Из-за нехватки точных сведений о процессе старения широко используются довольно расплывчатые и описательные определения старения, например "постепенное уменьшение приспособляемости организма к нормальным условиям внешней среды, начинающееся после наступления половой зрелости", или: "процесс, который, после наступления половой зрелости, делает организм более восприимчивым к заболеваниям".
Изменения в различных видах активности организма (рост и другие функции), начинающиеся в эмбриональной стадии и продолжающиеся до самой смерти, напоминают движение копья, брошенного вверх под углом 45°. Сначала оно летит быстро, затем его полет постепенно замедляется, оно достигает "плато" и снижается, причем по мере приближения к земле скорость его падения увеличивается благодаря силе тяжести. Аналогичным образом быстро увеличивается рост и развиваются другие функции человеческого эмбриона; это продолжается после рождения примерно до 16 лет, затем развитие функций начинает замедляться и выходит на плато к 20 годам. До 30–35 лет никаких заметных изменений функций не обнаруживается, но с наступлением этого возраста некоторые функции начинают нарушаться, и скорость этого процесса с возрастом увеличивается. Так, в возрасте 60–70 лет скорость снижения всех функций выше, чем между 50 и 60 годами. Уменьшение общей активности ускоряется с возрастом благодаря эффектам накопления нарушений функций различных органов или клеток в ранние периоды. Следовательно, с того момента, как появляются эти нарушения, начавшийся процесс постепенно ускоряется, т. е. развивается по экспоненциальному закону. Это характерно для эффектов накопления разрушающих изменений в ранние периоды жизни. Однако остается неизвестным, в какой момент начинаются нарушения функций каждого отдельного органа. Эти нарушения для разных органов различны; они различаются по скорости и величине для индивидуумов одного и того же вида даже в совершенно одинаковых внешних условиях, не говоря уже о разных.
Именно в период старения уменьшается приспособляемость к внешним и внутренним стрессам, разрушается механизм гомеостаза и увеличивается подверженность болезням. Смерть наступает в какой-либо момент этого периода не потому, что все функции уменьшились до нулевого уровня, а потому, что одно или несколько заболеваний или стрессов в течение этого периода действуют на тот или иной орган(ы) настолько глубоко, что его (их) восстановление становится невозможным.