Эксперт № 47 (2013)

На этот препарат и разработчики, и клиницисты, не говоря уже о пациентах, возлагают большие надежды: он достаточно универсален. В принципе препарат может действовать на многие виды рака и быть той волшебной пулей, о которой мечтают врачи и больные. По словам Дэниела Чена, компания надеется, что вдохновляющие результаты позволят ей пройти ускоренные клинические испытания. В этом случае препарат может быть зарегистрирован уже года через три.

На октябрьском Европейском онкологическом конгрессе ESMO в Амстердаме сообщение об анти-PDL-1 вызвало большой интерес онкологов. Кстати, там вообще было немало докладов о разработках в онкоиммунологии. По словам Дэниела Чена, сейчас многие биотехнологические и крупные фармацевтические компании ведут подобные разработки. Они связаны не только с белком PDL-1, но и с другими белками, сидящими на поверхности как опухолевых, так и иммунных клеток, а также с сигнальными веществами, которые запускают эти клетки. У Genentech тоже есть такие проекты. «Чем больше появится новых препаратов в этой области, тем легче клиницистам будет подбирать необходимые средства для определенных опухолей», — говорит Чен.

Дайте дорогу вакцинам

Лет двадцать назад в прессе появились первые сообщения о разработке терапевтических вакцин для онкологии. Во многих лабораториях мира сейчас исследуется больше сотни вакцин. Сравнительно недавно были зарегистрированы всего две: вакцины для рака предстательной железы провенге и для почечно-клеточного рака — онкофаг. Последнюю будет производить по соглашению с американской Agenus молодая российская компания «НьюВак» («дочка» «ХимРара»). «НьюВак» также ведет исследования комбинаций этой вакцины с дополнительными веществами. «Задача вакцины — подать иммунной системе информацию об антигене опухоли, задача дополнительной молекулы — так называемого ко-адьюванта — пробить бреши в защите опухоли от иммунитета, а эта защита достаточно разнообразна», — рассказывает медицинский директор компании «НьюВак» Андрей Голубев . Ко-адьювант как раз-таки бьет по одной из сигнальных молекул опухоли, которая мешает Т-лимфоциту атаковать эту опухоль (мы писали об этой разработке, см. «Двойной удар по раку» в № 14 «Эксперта» за 2012 год). По словам Голубева, это абсолютно новое слово в современной онкологии, ко-адьювант должен значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных.

Ирина Балдуева разрабатывает инновационные вакцины против рака

Вакцины, направленные на активацию иммунитета, разрабатываются в нескольких российских институтах: в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина, Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена, НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге. В последнем, в частности, создано несколько вакцин, одна из которых уже зарегистрирована и применяется для лечения. «Мы разрабатываем вакцины с 1985 года, — рассказывает Ирина Балдуева. — И все они работают по принципу активации иммунной системы против опухоли. Мы применяем вакцины к пациентам, которые уже практически нечувствительны ни к какой другой терапии. И видим, что вакцины работают, причем наиболее эффективны при распространенном процессе». Единственная зарегистрированная вакцина уже применяется для лечения таких опухолей, как меланома и мягкотканная саркома. Балдуева объясняет, что применять препарат можно к тем опухолям, у которых есть очаги на поверхности тела. В пораженный очаг вводят фотосенсибилизаторы, которые накапливаются во всех делящихся клетках. Клетки поверхностного очага под воздействием фотосенсибилизатора становятся чувствительными к лазерному облучению. Лазерное облучение вводит эти клетки в состояние программируемой смерти — апоптоза. А в состоянии апоптоза они распознаются иммунитетом, силы которого будут брошены на их уничтожение. «Однако для того, чтобы воздействовать на клетки, которые находятся не только в поверхностном очаге, но и внутри организма, мы вводим вакцину с дендритными клетками», — рассказывает Ирина Балдуева. Действие этих клеток иммунной системы в организме можно представить следующим образом: при встрече с чужеродным агентом или опухолевой клеткой они захватывают их антигены и выставляют эти антигены на себе, как те самые яркие флажки, которые будут привлекать другие клетки иммунной системы. Так вот, после лазерного облучения в НИИ имени Петрова вводят большую дозу еще «не обученных» (без антигенов-флажков) дендритных клеток, которые нагружают себя антигенами уже в организме больного и мигрируют в лимфатические узлы, чтобы призвать Т-лимфоциты к борьбе с опухолевыми клетками по всему организму.

«В других своих разработках мы стараемся нагружать дендритные клетки разными антигенами, представленными опухолью, надеясь вызвать еще более выраженный и мощный ответ иммунной системы. К сожалению, науке пока известны не все опухолевые антигены, но со временем этих знаний будет все больше и они получат применение в разработках, — продолжает Ирина Балдуева. — К еще большему сожалению, даже те вакцины, которые мы уже создали и с которыми провели клинические исследования, не могут войти в широкую практику, поскольку в стране нет соответствующей законодательной базы для их применения». Как все принципиально новое, эти технологии по существующим законам, не успевающим за инновациями, трудно довести до регистрации. Удалось зарегистрировать только одну вакцину, и то за счет того, что действовали некие временные нормативные документы. Теперь все ждут принятия закона о клеточных технологиях, хотя специалисты называют его далеко не совершенным. В частности, в проекте этого закона, по словам Балдуевой, вакцины вообще не упоминаются. Тем не менее онкология — это та область, где ожидания пациентов и врачей чрезвычайно велики, поэтому они с надеждой ждут новых разработок. И возможности их применения.

Молекулы выживания

Надежды на онкоиммунотерапию не означают ослабления исследований в области таргетных средств, ведь они обусловили значительный прогресс в лечении разных видов рака в последние 15 лет. На конгрессе в Амстердаме обсуждались итоги применения многих таких препаратов и сообщения о перспективных разработках.

«Очень многие виды рака излечимы, если рак обнаруживается на ранних стадиях и остается локализованным, — говорит руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Евгений Имянитов . — Последние два десятилетия мы наблюдаем огромные подвижки в отношении рака молочной железы, рака шейки матки, меланомы не только за счет появления новых препаратов, но и за счет элементарного внимания к себе. В развитых странах почти исчезла смертность от рака шейки матки, потому что многие женщины ежегодно проходят осмотр, от рака молочной железы — потому что женщины после пятидесяти участвуют в скрининге, от меланомы — люди просто осматривают свою кожу. Усовершенствование диагностики, появление современных методов продолжают приносить свои плоды, ситуация в онкологии улучшается. Но, безусловно, огромную роль играют новые таргетные препараты, которые появились в последние 15 лет и уже помогают пациентам, и новые разработки, которые дают большую надежду».

Таргетные препараты избирательно поражают определенные мишени в раковой клетке и в отличие от традиционной химиотерапии не оказывают негативного влияния на клетки здоровые. Их разработкой занимаются как крупные компании — Roche, Novartis, Astra Zeneca, Merck, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Bayer, Takeda, Boehringer Ingelheim и другие, так и небольшие биотехнологические. «В числе первых таргетных препаратов был трастузумаб — против одной из форм рака молочной железы, — рассказывает руководитель отделения изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им. Н. Н. Блохина Людмила Манзюк . — Новые знания в биологии опухоли позволяют появляться все большему числу таргетных препаратов. В частности, были разработаны так называемые антиангиогенные препараты».

На протяжении десятилетий процесс новообразования сосудов является предметом интереса ученых, разрабатывающих новые противоопухолевые препараты. В настоящее время в клиническую практику уже вошло более десяти препаратов, воздействующих на ангиогенез; в разных фазах клинической разработки находятся еще десятки молекул, которые в будущем помогут улучшить результаты лечения многих типов распространенных солидных опухолей. Одним из первых таких препаратов был бевацизумаб. Его используют против рака молочной железы, рака яичников, немелкоклеточном раке легкого и колоректальном раке в сочетании с другими препаратами, которые могут действовать на мишени конкретных опухолей. Ангиогенным действием обладает и такой препарат, как афлиберцепт. Он одобрен для терапии колоректального рака.

Благодаря современным научным достижениям наметился прогресс в лечении распространенных форм рака легкого — заболевания, ранее считавшегося фатальным. «С появлением таргетных препаратов в области терапии рака легкого многое изменилось, — рассказывает руководитель медицинского отдела компании Boehringer Ingelheim в России Алексей Гурочкин . — В этом году к средствам лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого добавился препарат уже второго поколения, афатиниб. От средств первого поколения афатиниб принципиально отличается тем, что воздействует на все рецепторы фактора роста сосудов и значимо улучшает результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших противоопухолевого лечения. Есть также экспериментальные данные, что афатиниб активен в отношении рака легкого, устойчивого к лекарственному лечению. Другой препарат компании — нинтеданиб — действует сразу против трех видов рецепторов. Надеемся, скоро он станет доступным для лечения прогрессирующего рака легкого. Компания активно ведет клинические разработки для усовершенствования лечения рака легкого, колоректального рака, злокачественных опухолей головы и шеи, глиобластомы, других злокачественных новообразований и надеется достичь в будущем определенного прогресса в лечении пациентов».

Достаточно универсальными могут быть препараты, направленные на ингибирование так называемых киназ — около 1000 молекул, участвующих в передаче сигналов в опухолевых клетках. Есть такие, которые участвуют в сигнальных путях при многих видах рака. В частности, сейчас уже по двум показаниям — рак печени и рак почки — используется новый препарат сорафениб. «Полгода назад были опубликованы результаты исследования сорафениба при раке щитовидной железы, идет еще одно клиническое исследование по показанию рак молочной железы, — рассказывает руководитель направления по развитию медотдела компании Bayer Дмитрий Власов . — Если они пройдут успешно, препарат будет зарегистрирован и пациенты получат уникальное лекарство в своем классе».

В лабораториях Genentech готовят настоящие прорывы в онкологии

Одним из самых удачных ингибиторов киназ онкологи называют иматиниб. «Его появление привело к тому, что огромное количество людей с хроническим миелолейкозом действительно вылечены. Вообще, это заболевание просто перестало быть смертельным, пациенты живут с ним, как с сахарным диабетом или другой хронической болезнью, ведут практически обычный образ жизни, — говорит Евгений Имянитов. — Еще года два назад никто бы не подумал, что одно из страшнейших заболеваний кожи — злокачественная меланома будет лечиться при помощи лекарственных средств. Но появились препараты, обладающие огромной эффективностью». Первым в 2011 году вышел вемурафениб, который блокирует одну из главных сигнальных молекул в этом механизме. «Врачи наблюдали очень быстрый ответ на терапию, опухоли рассасывались буквально на глазах, — рассказывает глава представительства компании Roche в России Милош Петрович . — Но лекарство не стало панацеей, оставалась группа пациентов, нечувствительных к нему. Поэтому в компании идут активные разработки нового препарата, который сочетает комбинированное воздействие сразу на несколько мишеней».

Совсем недавно появился еще один препарат — ипилимубаб, который в некоторых случаях излечивает меланому. Он известен тем, что активирует иммунную систему пациента против опухоли. На лекарства этого совершенно нового класса возлагают большие надежды и врачи, и пациенты, поскольку в будущем они способны стать достаточно универсальными для многих видов рака.

«Мы можем говорить о ряде областей, в которых значительно улучшилась выживаемость пациентов, — продолжает Евгений Имянитов. — В частности, пациенты с опухолью толстой кишки, которым раньше было отпущено шесть–восемь месяцев, сейчас живут в шесть–семь раз дольше».