Оксфордское руководство по психиатрии

Антидепрессанты

Антидепрессанты обладают терапевтическим действием при депрессивном расстройстве, но не вызывают немедленного повышения настроения, как это происходит при приеме амфетамина. Сообщалось, что антидепрессивными свойствами обладают две группы лекарств. Одна из них представлена трициклическими антидепрессантами и соответствующими родственными соединениями. Первый из этих препаратов — имипрамин — клинически испытывался Kuhn (1957). Другая группа состоит из ингибиторов моноаминоксидазы; несмотря на многолетнее употребление, их антидепрессивное действие продолжает дебатироваться. В этой главе вначале описываются трициклические и родственные им соединения, затем — ингибиторы моноаминоксидазы и, наконец, — L-триптофан, соединение с весьма неопределенными антидепрессивными свойствами.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ И ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Фармакология

Трициклические антидепрессанты называются так, поскольку их химическая формула содержит три связанных кольца, к которым присоединена боковая цепочка. Их антидепрессивные свойства зависят от срединной кольцевой структуры, а сила действия и седативные свойства обусловлены отличиями в боковой цепочке. Если прибавляется четвертое кольцо, препарат называется тетрациклическим. Клиницист может рассматривать тетрациклические лекарства не как отдельную группу, а скорее как вариант трициклических препаратов. Было произведено много разновидностей трициклических и тетрациклических лекарств, в основном по коммерческим соображениям. Они незначительно различаются по своему терапевтическому действию, хотя различия в их побочных эффектах должны учитываться клиницистом. Считалось, что терапевтическое действие этих лекарств связано с их общим свойством увеличивать поступление норадреналина или серотонина на рецепторы постсинаптических нейронов посредством блокирования обратного захвата этих нейротрансмиттеров в пресинаптические нервные окончания. Однако у некоторых антидепрессантов (например, иприндола и миансерина) этот эффект не очень сильный, и в любом случае он наступает раньше и быстрее, чем терапевтический эффект (который проявляется через две недели или более). Известно, что антидепрессанты обладают и другими фармакологическими эффектами, помимо торможения обратного захвата медиаторов из синаптической щели. Эти эффекты характеризуются снижением чувствительности альфа-2-адренергических ауторецепторов (стимуляция этих рецепторов снижает выброс норадреналина в синаптическую щель, а блокада повышает его), уменьшением постсинаптической бета-адренергической чувствительности и усилением серотонинергической функции. Интегральное действие этих эффектов трудно определить. Таким образом, терапевтический эффект, несмотря на многолетние исследования, не может быть вполне объяснен. (См.: Heninger et al. 1983а — обзор.)

Доступные препараты

Множество имеющихся соединений могут быть разделены на трициклические, тетрациклические и другие. Трициклические соединения, в свою очередь, делятся на производные аминобензила, дибензилциклогептана и аминостилбена. Но клиницист прежде всего интересуется фармакологическими различиями, а не структурными. Между тем, что бы ни утверждали производители, нет убедительных данных о том, что какой-либо препарат действует быстрее остальных.

«Стандартные» антидепрессанты

Амитриптилин обладает выраженным седативным действием, а также антидепрессивными свойствами. Поэтому он пригоден для лечения депрессивной симптоматики, сочетающейся с тревогой или возбуждением. Выпускается также препарат с замедленным высвобождением (лентизол), который можно применять один раз в день, но амитриптилин сам по себе действует длительно и может назначаться один раз в день. Поэтому не рекомендуется применять пролонгированные формы препарата. Имипрамин (мелипрамин) используется для лечения заторможенной депрессии благодаря меньшему седативному действию по сравнению с амитриптилином.

Другие антидепрессанты

К ним относятся дотепин, доксепин, иприндол, лофепрамин, миансерин, флуоксетин, тразодон и тримипрамин. Из них миансерин имеет менее выраженное антихолинергическое действие и меньший кардиотоксический эффект. Поэтому он более пригоден для лечения депрессии у больных с заболеваниями сердца, хотя не установлено, что его антидепрессивный эффект столь же выражен, как у амитриптилина. Иприндол, лофепрамин, тразодон и, по-видимому, доксепин менее кардиотоксичны, чем имипрамин. Флувоксамин и флуоксетин являются селективными блокаторами обратного захвата серотонина. Они, возможно, менее кардиотоксичны (и менее седативны), чем стандартные антидепрессанты, но могут вызывать тошноту, тревогу и анорексию. При применении флувоксамина отмечались судороги, поэтому следует избегать его назначения эпилептикам. Препараты, менее седативные, чем стандартные антидепрессанты, — дезипрамин, мапротилин, лофепрамин и нортриптилин.

Кломипрамин (анафранил), имеющий сильное влияние на обратный захват серотонина, по некоторым сообщениям, обладает специфическим терапевтическим действием на симптомы навязчивости, но полной уверенности в этом нет. Лекарство применялось внутривенно, но такая практика не рекомендуется из-за опасности сердечной аритмии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Антидепрессанты быстро всасываются и длительно метаболизируются печенью. Они обладают длительным действием и должны назначаться один раз в день. Пациенты резко отличаются друг от друга по интенсивности абсорбции и метаболизма антидепрессантов. Как сообщалось, при назначении одной и той же дозы нортриптилина у разных пациентов наблюдалась десятикратная разница его концентрации в крови. Поэтому дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от клинической эффективности и побочных реакций. Измерения концентрации лекарства в крови могут иметь значение при отсутствии реакции на обычную дозу. При использовании нортриптилина получены данные, что как при слишком большой, так и при слишком малой дозе клинический эффект оказывается недостаточным (Asberg et al 1971). В то же время наличие этого «терапевтического окна» не подтверждается в отношении амитриптилина (Coppen et al. 1978) и, возможно, оно вообще не наблюдается у других препаратов. Концентрации антидепрессантов в молоке матери соответствуют концентрациям в плазме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Они многочисленны и значительны (табл. 17.7). Их можно разбить на пять групп. Вегетативные эффекты: сухость во рту, нарушенная аккомодация, затруднение мочеиспускания, ведущее к задержке мочи, запоры, изредка приводящие к илеусу, постуральная гипотензия, тахикардия, усиленная потливость. Из них наиболее серьезны задержка мочеиспускания, особенно у пожилых мужчин с гипертрофией простаты, и обострение глаукомы; к наиболее распространенным симптомам относятся сухость во рту и нарушенная аккомодация. Иприндол и миансерин обладают наименьшим холинолитическим побочным действием. Психические побочные эффекты: утомляемость и сонливость при приеме амитриптилина и других препаратов сильного седативного действия; бессонница при употреблении имипрамина; острые органические синдромы; у больных с биполярным типом аффективного расстройства может быть спровоцирована мания.

Таблица 17.7. Некоторые нежелательные побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Вегетативные (кроме сердечно-сосудистых)

• сухость во рту

• нарушенная аккомодация

• затруднение мочеиспускания

• запоры

• потливость

Сердечно– сосудистые

• тахикардия

• гипотензия

• изменения на ЭКГ

• желудочковые аритмии

Неврологические

• мелкий тремор

• нарушения координации

• головные боли

• мышечные подергивания

• эпилептические припадки

• периферическая невропатия

Другие

• кожные высыпания

• холестатическая желтуха

• агранулоцитоз

Кардиоваскулярные эффекты — тахикардия и гипотензия — развиваются почти всегда. Электрокардиограмма часто показывает увеличение интервалов PR и QT, угнетение сегментов ST и уплощение волн Т. Иногда развивается желудочковая аритмия, чаще у больных с заболеваниями сердца. Эти симптомы, по-видимому, менее выражены при применении миансерина и тразодона. Неврологические эффекты: мелкий тремор, нарушения координации, головная боль, мышечные подергивания, эпилептические припадки у предрасположенных пациентов, изредка — периферическая невропатия. Другие эффекты: аллергические кожные высыпания, легкая холестатическая желтуха, изредка — агранулоцитоз. При использовании миансерина отмечалась, хотя и весьма редко, лейкопения (Committee on the Safety of Medicines 1981), ввиду чего производители препарата рекомендуют при его применении регулярно проверять количество лейкоцитов в крови. Тератогенный эффект не был отмечен у женщин, но все же при беременности, особенно в первой ее трети, антидепрессанты следует назначать с осторожностью.

Отменяют антидепрессанты постепенно. Резкая отмена может вызвать тошноту, тревогу, чрезмерное потоотделение и бессонницу.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

При передозировке трициклические антидепрессанты вызывают множество побочных эффектов, иногда очень серьезных. В таких случаях необходима срочная помощь специалистов в больнице общего профиля, но психиатр должен знать основные признаки передозировки. Они могут быть изложены следующим образом. Сердечно-сосудистые эффекты включают фибрилляцию желудочков, нарушение проводимости и низкое кровяное давление. Частота пульса может быть повышенной или пониженной, что в определенной степени зависит от нарушения проводимости. Нарушение дыхания ведет к респираторной недостаточности. Возникающая гипоксия увеличивает возможность сердечных осложнений. Может развиться аспирационная пневмония. Осложнения со стороны центральной нервной системы таковы: возбуждение, мышечные подергивания, судороги, галлюцинации, делирий, кома. Могут развиться пирамидные и экстрапирамидные симптомы. Парасимпатические симптомы — это сухость во рту, расширение зрачков, затуманенность зрения, задержка мочеиспускания, пирексия. Большинство больных нуждаются только в наблюдении и уходе, но особенно важен контроль за сердечной деятельностью, а при аритмии необходима срочная помощь специалиста в отделении интенсивной терапии. Трициклические антидепрессанты задерживают опорожнение желудка, поэтому при передозировке его необходимо промыть в течение нескольких часов после приема чрезмерной дозы препарата. Промывание должно проводиться с особой осторожностью, чтобы предотвратить возможность аспирации желудочного содержимого. Если это необходимо, перед промыванием в трахею вводится интубационная трубка с надувной манжетой.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА

Сердечно-сосудистые побочные эффекты трициклических антидепрессантов, описанные ранее, в комплексе с их кардиотоксическим эффектом при передозировке позволили предположить, что трициклические антидепрессанты могут быть опасными для пациентов с заболеваниями сердца. Данные противоречивы: Британская служба мониторинга лекарств (British drug monitoring system) связывает некоторые смертельные случаи при поражениях сердца с амитриптилином (Coull et al. 1970), но такая же система в Соединенных Штатах не подтверждает этой связи (Boston Collaborative Drug Surveillance Program 1972). Трициклические антидепрессанты обладают холинолитическим и хинидиноподобным действием и ослабляют сократительную функцию миокарда. Эти лекарства, таким образом, могут нарушать сердечную деятельность. Однако Veith et al. (1982) не обнаружили воздействия трициклических антидепрессантов на функцию левого желудочка (как в покое, так и после физической нагрузки) у депрессивных пациентов с хроническим заболеванием сердца.