Полезная еда. Развенчание мифов о здоровом питании
Шрифт:
Подозревая, что ключ к решению — ОСФ, мы с коллегами установили, что высокобелковая диета повышает активность данного фермента у крыс23. Это значило, что чем больше белка ели крысы, тем быстрее происходило обезвреживание афлатоксина (точнее, его исходного субстрата — AFB1). Это открытие имело смысл, но не согласовывалось с наблюдением индийских ученых24, что высокобелковая диета повышает заболеваемость раком.
Один из рассматриваемых нами вариантов — ОСФ может образовывать два вида метаболитов: один — менее токсичный, чем афлатоксин, и безопасно выводимый из организма, другой — более токсичный и ведущий к раку. Но почему фермент действует так противоречиво? На первый взгляд странно, но вполне возможно.
Другой ключ к загадке был найден в начале 1970-х, когда профессора Висконсинского университета, видные онкологи Джим и Бетти Миллер вместе с коллегой Колином Гарнером, получили интересные данные: образование ОСФ нетоксичного метаболита афлатоксина проходит с образованием исключительно реактивного канцерогенного промежуточного продукта25. Иными словами, из афлатоксина ОСФ вырабатывает два метаболита: один обезвреживается и выводится из организма, а другой активируется и вызывает рак. Это как если подать на фабрику полено и получить на долю секунды полицейскую дубинку, которая позже примет форму салатницы.
Этот промежуточный метаболит известен как эпоксид. Считается, что он существует всего несколько миллисекунд, но этого, к сожалению, достаточно, чтобы он успел связаться с клеточным ДНК и привести к мутации, способной вызвать каскад событий, ведущих к раку.
Обновленная схема реакций, на которой показан промежуточный эпоксид, показана на рис. 7.7.
Рис. 7.7. Преобразование афлатоксина ОСФ. Показан промежуточный продукт
Это открытие помогло нам понять, почему высокое содержание белка в диете увеличивает заболеваемость раком, но снижает токсичность афлатоксина. Увеличивая активность ОСФ, высокобелковая диета повышает выработку как промежуточного, канцерогенного, так и окончательного, менее токсичного метаболита.
Мы получили еще один ключевой результат, который помог объяснить парадокс. Оказалось, что афлатоксин токсичен сам по себе, без активации. Он блокирует клеточное дыхание, вызывая смерть клетки26. Высокобелковая диета повышает активность ОСФ, который, в свою очередь, обезвреживает афлатоксин, вызывающий клеточную смерть — что вне контекста выглядит положительным эффектом. Но одновременно повышается и продукция эпоксида, который может вызывать рак, — эффект очевидно отрицательный.
Наша схема реакций была еще раз скорректирована с учетом эффектов этих метаболитов афлатоксина (менее токсичного и канцерогенного) в условиях высокобелковой диеты (рис. 7.8).
Рис. 7.8. Окончательный вариант модели преобразования афлатоксина ОСФ
Хотя мы думали, что это объясняет наш парадокс, оставалось несколько вопросов. Почему организм вырабатывает сначала канцерогенный эпоксид? Или еще шире: как в ходе эволюции первым появился процесс, превращающий натуральный, но опасный побочный продукт плесени в столь же опасный канцероген?
Я по-прежнему не знаю ответа. Возможно, организм предпочтет смириться с риском рака в будущем, если перед ним стоит неотложная задача справиться с угрозой клеточного голода, вызванной афлатоксином. Этот компромисс, хотя и несовершенный, показал себя эволюционно полезным или по меньшей мере нейтральным. Он не смог помешать нашему выживанию и размножению, иначе человечество просто не дожило бы до сегодняшнего дня. Это указывает на возможное существование корригирующего механизма для предотвращения необратимого повреждения
эпоксидом: он живет всего доли миллисекунды, что не оставляет много времени для повреждений. Также оказалось, что вода, образуемая другим ферментом — эпоксидгидролазой, — которая находится рядом во время этого процесса, может связываться с эпоксидом, образуя безвредные продукты, которые могут быть выделены. Иными словами, эпоксид эффективно выводится из организма до того, как повредит ДНК.Кроме того, мы знаем, что человеческий организм имеет удивительную способность исправлять повреждения ДНК. Если поддерживать ее с помощью правильного питания, большинство, если не все повреждения можно обратить задолго до возникновения рака.
Еще один вопрос — почему животный белок повышает активность ОСФ. Высокобелковая диета увеличивает активность широкого спектра ферментов в нашем организме, и ОСФ — только один из них. Животный белок вообще заставляет организм перенапрягаться. Мы пока не знаем, почему так происходит. Возможно, ответ появится в будущем. Но пока важен сам факт и его отрицательное влияние на наше здоровье.
Чему меня научил ОСФ
Вы могли заметить, что мои первые исследования связи афлатоксина с раком печени, сосредоточенные на одной катализируемой ОСФ реакции, были редукционистскими, хотя я и учитывал другие прямые реакции, которые играли роль в развитии рака печени. Я занялся одним ферментом (ОСФ), который предположительно катализировал одну реакцию с одним субстратом (афлатоксином) и одним результатом (раком печени), поскольку был крайне наивным, и дальнейший поиск механизма влияния пищевого белка на рак показал, что все намного сложнее простой ОСФ-зависимой реакции. Но именно тот период помог мне понять сложность человеческого организма.
Рассмотрите несколько примеров сложности, которую порождает ОСФ. Во-первых, фермент сам по себе имеет очень сложную структуру. Он состоит из трех основных компонентов; это целая система. В своем исследовании мы рассматривали участие каждого компонента в общей активности фермента, изолируя и перестраивая их в разных комбинациях27, и проверили, как на них влияет пищевой белок28. Каждая комбинация давала разную активность ОСФ — широкий поток бесконечной сложности. Даже небольшие химические «толчки» могут заставлять ОСФ и другие молекулы ферментов менять форму и тем самым скорость реакции — во временных рамках, которые слишком малы, чтобы их зафиксировать или оценить.
Во-вторых, ОСФ — только один из серии ферментов, которые правильнее понимать как системы, и изменение активности каждого практически всегда влияет на другие элементы цепочки. Образованный из субстрата продукт может, например, ускорить синтез одного из ферментов в цепочке и содействовать дальнейшим реакциям или отправить сигнал к ферменту, инициировавшему первую реакцию, замедлив процесс. При катализе афлатоксина, как уже упоминалось, вырабатываемый ОСФ эпоксид, благодаря эпоксидгидроксилазе, связывается с водой29. Дальше обезвреженный метаболит может быть связан с самыми разными продуктами, что ускоряет его выведение30 из организма. Ферменты и их реакции сильно и неизбежно зависят друг от друга.
В-третьих, ОСФ метаболизирует множество эндогенных и инородных веществ. Необычнее всего то, что он может мгновенно адаптироваться к метаболизму даже синтетических химикатов, которых никогда не было в природе и с которыми организм не сталкивался. Это похоже на фабрику, которая мгновенно перестраивается, в одну секунду производя салатницы, а в следующую — деревянные рамы. Поистине небывалое мастерство.
Гомеостаз: основа здоровья
В диетологии используется понятие гомеостаза — постоянного стремления организма поддерживать стабильное функциональное равновесие как внутри систем (баланса электролитов, pH и температуры тела), так и между системами. Этот точный баланс мы называем здоровьем.