Разрушители. Грибки и грядущая пандемия

Иногда даже передовые системы дают сбой, и тогда в дело вступает клеточный иммунный ответ – макрофаги, Т-клетки и другие. Они притягиваются к захватчикам, поглощают или убивают их. Некоторые имеют целый арсенал химических защитных средств, который также идет в дело. В результате нас лихорадит, и мы испытываем весь букет сопутствующих реакций, которые заставляют нас чувствовать себя плохо, но это всего лишь побочный эффект борьбы, которую ведут наши защитники. Лихорадка спасает нас от захватчиков, которые не способны выдерживать высокую температуру. Эта неспецифическая реакция позволяет выиграть время для более мощной и целенаправленной защиты – адаптивного ответа, в котором ключевую роль играют Т-клетки. Они убивают инфицированные клетки, привлекают другие и помогают регулировать иммунный ответ. Еще один тип иммунных клеток – В-лимфоциты, которые вырабатывают специфические антитела, направленные против патогена. Именно эти клетки отвечают за иммунную память – способность противостоять тем же бактериям, вирусам или грибкам во второй или третий раз. Когда мы делаем прививку, то провоцируем эту реакцию, чтобы она была готова к любым будущим воздействиям. Эта система в той или иной форме защищала позвоночных – от лягушек до людей – на протяжении сотен миллионов лет. Она не идеальна, но настолько многогранна, что в условиях, когда одна стратегия может не сработать, другая вполне способна помочь.

«Если Т-клетки не уничтожат захватчика, это сделают нейтрофилы, – считает Стюарт Левитц. – Или макрофаги. Некоторые организмы заболевают только тогда, когда у них отказывают сразу несколько защитных систем»³⁰. Левитц – врач-инфекционист и миколог из Медицинской школы Массачусетского университета, занят изучением реакции иммунных клеток на грибки. Он любит показывать студентам-медикам мультфильм Гэри Ларсона, в котором пожарные растягивают сетку для женщины, выпрыгивающей из горящего здания. Она отскакивает и попадает через окно в другое горящее здание. «Подобным образом устроена и иммунная система у многих организмов: они выживают в одной ситуации, чтобы затем броситься в другую. Так что в этом отношении C. auris ничем не отличается от многих других грибковых патогенов, которым трудно проникнуть в организм со здоровой иммунной системой».

Раньше инвазивная грибковая инфекция была редким явлением. «Если таковой случай происходил, – вспоминает Левитц о своих первых днях в медицине, которые пришлись на 1980-е годы, – его выносили для обсуждения на конференции – вот насколько редкими были грибковые инфекции. Теперь же мы наблюдаем их постоянно»³¹. Причина в том, что мы живем в эпоху людей с ослабленным иммунитетом. Иммунная система увеличивающегося населения планеты в той или иной степени нарушена. Достижения в области трансплантации органов позволили бесчисленному количеству молодых и пожилых людей жить полноценной жизнью с пересаженными почками, легкими, сердцем и другими органами. Только в Соединенных Штатах ежегодно проводится около 40 тысяч операций по пересадке органов. И все эти пациенты принимают иммуноподавляющие препараты, чтобы снизить вероятность отторжения, а некоторые нуждаются в них до конца жизни. Люди, пережившие рак, в зависимости от его типа также могут жить с ослабленной иммунной системой, как и многие из нас, кто просто стареет или использует мощные стероидные препараты для борьбы с такими заболеваниями, как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (chronic obstructive pulmonary disease, или COPD) и муковисцидоз. За фантастические достижения медицины приходится платить, и в некоторых случаях такой платой становится ослабление иммунной системы. Мы живем дольше и лучше, но становимся все более восприимчивыми к инвазивным грибкам³².

Левитц начал свою практику, когда вирус иммунодефицита человека, или ВИЧ, который вызывает СПИД, был на подъеме, но еще не достиг своего пика в США. Под ударом вируса находятся клетки CD4, или Т-клетки. Левитц так вспоминает о начале своей работы: «Мы наблюдали в больнице все эти случаи грибковой инфекции под названием Cryptococcus»³³. Обычно этот грибок редко поражает иммунокомпетентные организмы, но было похоже, что ВИЧ вступил в сговор с бактериями и грибками, которые обычно не могут жить на человеке. Подавляя нашу иммунную систему, он открыл ворота и впустил оппортунистов. Левитц продолжил изучать и лечить пациентов с Cryptococcus и другими инвазивными оппортунистическими грибковыми инфекциями.

Спустя четыре десятилетия для людей, которые получают лечение, ВИЧ уже не является смертным приговором, тем не менее число инфицированных по-прежнему поразительно огромно – во всем мире противовирусную терапию получают более 28 миллионов ВИЧ-инфицированных. Это составляет около 75 % всех людей с вирусом, то есть 9,7 миллиона человек не лечатся, к тому же каждый год диагностируется еще несколько миллионов заболевших³⁴. Также от криптококкового менингита ежегодно умирают сотни тысяч людей. Вирус СПИДа, а также рост числа людей с ослабленным иммунитетом и активное использование антибиотиков создали благодатную почву для оппортунистических инфекций. Единственным выходом в обстоятельствах, когда наши естественные защитные силы не справляются или не могут ответить, становятся противогрибковые препараты.

Работу противогрибковых препаратов можно сравнить с химической войной, которая ведется на микроскопическом поле. Хитрость заключается в том, чтобы уничтожить врага, оставив невредимыми мирных жителей, что может быть непросто, учитывая, что их бывает трудно отличить друг от друга. Несмотря на сходство между дрожжами и бактериями, грибы в большей степени близки к животным. Например, и наши клетки, и грибковые являются эукариотическими, при этом у нас генетический материал находится в ядре, и это то, что отличает клетки человека от других, допустим бактериальных. И наши, и грибковые клетки также имеют общую структуру и схожий состав, что, в свою очередь, затрудняет уничтожение грибковых клеток без вреда для наших собственных. Несмотря на это, антибиотики, такие как пенициллин, относительно безопасны, поскольку их действие направлено на компонент клеточной стенки бактерий, которого у нас нет. Мощный противогрибковый препарат амфотерицин B, появившийся на рынке в 1959 году, стал настоящим спасением. Он действует, создавая дыры в мембранах грибковых клеток и нарушая их нормальное функционирование. Одной из мишеней для противогрибковых препаратов, таких как амфотерицин, является химическое вещество эргостерол, которое необходимо грибкам для создания мембран, окружающих их клетки. В мембранах наших клеток эргостерола нет, зато есть холестерин. Эти две молекулы имеют во многом схожую химическую структуру, поэтому химическое вещество, воздействующее на одну из них, может случайно воздействовать и на другую, вызывая потенциально смертельные побочные эффекты, такие как почечная недостаточность. Левитц говорит, что врачи назвали этот процесс «амфоужасным»³⁵, то есть катастрофическим для обеих сторон. Сейчас доступны менее токсичные составы, а также другие, не настолько токсичные классы противогрибковых препаратов. Однако их не так много.

Препараты принято классифицировать по способу уничтожения или по тому, на какую часть клетки или клеточного механизма направлено их действие. Существуют три основных класса противогрибковых препаратов, используемых для лечения системных инфекций: полиены (к которым относятся амфотерицин и нистатин), азолы и эхинокандины. Для сравнения: существует более десятка классов антибиотиков, направленных против бактерий. Амфотерицин действует на сам эргостерол. Азолы – на фермент, с помощью которого грибки его производят (к слову, в нашем организме есть похожий фермент, на который некоторые азольные препараты также могут воздействовать). Эхинокандины не позволяют грибкам производить еще одно важное химическое вещество, задействуемое для построения клеточной стенки грибов, – 1,3-?-d-глюкан³⁶. Наши клетки не используют эту молекулу, что позволяет снизить риск побочных эффектов.

Антибиотики и противогрибковые препараты – это мощные лекарственные средства. Однако и те и другие теряют свою эффективность, когда их мишени – бактерии и грибки – развивают устойчивость к воздействию. Болезнетворные бактерии, захватывая наш организм, начинают размножаться, и чаще всего в результате этого мы заболеваем. Каждый раз, когда клетка воспроизводится (это относится и к нашим собственным клеткам), ДНК реплицируется, а затем делится на новые дочерние клетки. Это происходит независимо от того, создают ли клетки клонов или размножаются половым путем. При воспроизведении ДНК неизбежны ошибки, или мутации, одни из которых не оказывают большого влияния на жизнь клетки, некоторые способны к самопочинке, а других хватает, чтобы клетку убить. Есть и полезные мутации, например изменение существующего фермента, которое позволяет клетке детоксицировать и выживать под воздействием смертельных химических веществ, включая антибиотики и противогрибковые препараты (для микробов-мишеней это смертельные химикаты). К полезным также можно отнести мутацию, которая позволяет клетке выкачивать вредные химические вещества, и изменение белка, который приобретает способность скрывать ключевую молекулу, на которую направлено действие лекарства.

Новые мутации – это лишь один из способов, с помощью которого микробы развивают устойчивость к лекарствам, которыми мы пользуемся. Микроб также может получить устойчивость от других микробов, например, бактерии известны тем, что способны делиться генами устойчивости. Ученые обнаружили, что в некоторых случаях гены, придающие устойчивость к некоторым из современных лекарств (особенно к тем, что получены из природной среды, включая многие из наших антибиотиков), существовали тысячелетиями – они развились в бактериях задолго до того, как мы начали задавливать их антибиотиками³⁷. Но для выживания не всегда нужны гены устойчивости. Некоторые микробы и грибки, включая C. auris, могут сохранять свою работоспособность под воздействием лекарств и других неблагоприятных факторов окружающей среды, потому что образуют биопленки – микробные коллективы, в которых бактериальные или грибковые клетки, находящиеся снаружи, жертвуют собой, чтобы защитить клетки внутри³⁸. К таким биопленкам можно отнести зубной налет во рту или тину, которая покрывает поверхность пруда. Биопленки являются отличительной чертой резистентности, поскольку через них трудно проникнуть лекарствам и другим химическим веществам, например дезинфицирующим средствам.

Грибки, устойчивые более чем к одному классу лекарств, называются мультирезистентными, ко всем препаратам – панрезистентными. По сути, такие виды вызывают неизлечимую инфекцию. Летом 2021 года Центр контроля и профилактики заболеваний сообщил о двух отдельных вспышках панрезистентного C. auris, который противостоял трем основным классам противогрибковых препаратов³⁹. Самое странное в способности дрожжей оказывать такое сопротивление – никто не может объяснить, как он смог приобрести удивительную лекарственную устойчивость. C. auris – новый человеческий патоген, и он не подвергался десятилетиями воздействию антимикробных препаратов, как другие грибки и бактерии. Даже патогены, устойчивые к одному препарату, могут стать проблемой.

Около 90 % изолятов C. auris (выращенных и протестированных дрожжей) в Соединенных Штатах устойчивы к флуконазолу, популярному противогрибковому препарату. Это проблема, потому что иногда пациентов лечат флуконазолом, чтобы препятствовать появлению инфекций Candida во рту, мочевыводящих путях, кишечнике, влагалище или в других местах, «а это может привести к размножению C. auris», – говорит Левитц. Таким образом, в некоторых случаях использование препарата непреднамеренно прокладывает путь к колонизации грибка, а значит, и развитию инфекции. «В мире микробов все конкурируют со всеми, – напоминает он. – В некоторых случаях главным конкурентом может быть потенциально смертоносная инфекция»⁴⁰.