Танец жизни. Новая наука о том, как клетка становится человеком

Эти примеры объясняют, почему ученые испытывают оптимизм по поводу потенциала технологий на основе стволовых клеток.

Восстанавливая поврежденное тело

Когда журналисты просят меня порассуждать о том, куда могут завести человечество мои исследования раннего развития и стволовых клеток, я всегда отвечаю, что понимание базовых принципов развития увлекательно само по себе и закладывает основу для поиска новых способов предотвращения или исправления ошибок.

Хотя мечта о том, что ЭС-клетки когда-нибудь станут источником замещающих тканей, очень жива, прогресс идет гораздо медленнее, чем можно судить по газетным заголовкам.

Одним из направлений исследований стала макулярная дегенерация — самая распространенная причина слепоты после шестидесяти лет, поражающая, по некоторым данным, примерно 30% населения в семидесятипятилетнем возрасте. Заболевание характеризуется прогрессирующей потерей центрального зрения из-за дегенерации макулы — желтого пятна на задней поверхности сетчатки, отвечающего за центральное зрение. Чтобы исправить это нарушение, многие группы ученых пытались разработать терапию стволовыми клетками. Их целью был не полупрозрачный слой реагирующих на свет нейронов, которые поначалу не дегенерируют, а нижележащий слой клеток, называемый ретинальным пигментным эпителием, или РПЭ.

В 2012 году компания Advanced Cell Technology и сотрудничающие с ними специалисты по зрению из Глазного института Жюля Стайна в Лос-Анджелесе провели многообещающий эксперимент, пересадив выращенные в лаборатории РПЭ-клетки в глаза пациентов с макулярной дегенерацией и болезнью Штаргардта [34]. Хотя их основной целью было получение доказательств безопасности таких клеток (и они их получили), они обнаружили некоторое улучшение зрения. Как показало другое исследование, проведенное Питом Коффи из Института офтальмологии Университетского колледжа Лондона (Лондонский проект по лечению слепоты) в сотрудничестве с командой из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, у двух пациентов с макулярной дегенерацией улучшилось зрение после имплантации РПЭ [35].

Эти примеры дают надежду на то, что однажды мы сможем лечить некоторые формы слепоты, хотя многие детали остались неизученными; это и профилактика отторжения со стороны иммунной системы, и обеспечение долговременной выживаемости имплантированных клеток, ну и, конечно, имплантированные клетки могут быть эффективны для восстановления зрения [36].

Превратить стволовые клетки в функционирующие ткани тяжело, но еще тяжелее превратить их в органы, пригодные для трансплантации. Некоторые органы и сами могут восстановиться после повреждения. Если часть печени потеряется в результате травмы или болезни, она может отрасти обратно до изначального размера, хотя форма будет иной, а кожа постоянно сама себя восстанавливает [37]. Но некоторые человеческие ткани не регенерируют.

В сравнении с такими животными, как планария, гидра, лягушка и саламандра, мы более продвинутые существа, однако не во всех смыслах. Когда речь идет о регенерации, они нас превосходят. Лягушки могут отрастить глаза, тритоны могут полностью вырастить новые конечности, а если вы продольно разрежете планарию, она регенерирует в двух новых индивидуумов [38]. Такие подвиги тесно связаны с эмбриональным развитием.

Подробности процесса регенерации, способные объяснить, каким образом стволовые клетки формируют замещающие структуры, недавно были раскрыты Питером Реддиеном из Института биомедицинских исследований Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс. Питер обнаружил, что планария и акоэль (морской регенерирующий червь) для управления регенерацией в качестве источника информации используют сигнал, поступающий из поврежденных мышц [39].

Его команда выяснила, что для регенерации глаза нужны три согласованных действия, активирующих прогениторные клетки: сигналы о местоположении для создания масштабируемой карты, самоорганизация для привлечения прогениторных клеток и сами прогениторные клетки, которые расположены не в конкретном месте, а диффузно [40]. Разобравшись в том, как эти животные используют перечисленные механизмы и молекулы для регенерации взрослых тканей без побочных эффектов вроде рака, мы можем применить это на практике для регенерации или конструирования человеческих тканей.

Точно так же, как естественный органогенез происходит у плода, он может происходить и в организме животного, если имплантировать в него ткани или клетки из первичных органов. В 2018 году стало известно об эксперименте, в котором ЭС-клетки человека ввели в эмбрионы свиней, получив в результате химер, в основном являющихся свиньями, но с определенным количеством человеческих клеток в пропорции одна из десяти тысяч. Химерным свиночеловеческим эмбрионам позволили развиваться до двадцати восьми дней (первый триместр беременности свиньи). Можно ли будет таким способом инкубировать человеческие органы, генетически совместимые с организмом пациента, чтобы использовать их для трансплантации?

Ясно, что для начала надо решить ряд практических и этических проблем. Например, у свиньи беременность длится около ста двенадцать дней, а у человека — двести семьдесят четыре дня (девять месяцев), поэтому скорость развития эмбриональных клеток этих биологических видов разная. Ведущий исследователь в этой области, Хуан Карлос Исписуа Бельмонте из Института Солка в Ла-Хойе, сравнил это с автомагистралью, по которой машины передвигаются в три раза быстрее, чем вы. Надо правильно рассчитать время, чтобы не спровоцировать аварию [41]. Другими словами, до выращивания человеческих органов внутри животных нам еще далеко.

Одно из средств усовершенствования стволовых клеток для целей регенеративной медицины — генетическая модификация. Может даже возникнуть синергичная область, как показал пример Мишеля де Лука из Университета Модены и его команды, совместивших технологии стволовых клеток с генной терапией, чтобы справиться с буллезным эпидермолизом, редким генетическим заболеванием. Заболевание развивается из-за мутаций в любом из нескольких генов, кодирующих белки, которые прикрепляют внешний слой кожи (эпидермис) к нижележащей ткани, и в результате он просто отваливается [42]. Де Лука разработал метод получения стволовых клеток из человеческой кожи, заменил в них болезнетворные гены и вырастил в лаборатории слои здоровой кожи на скаффолдах.

Хирурги из Германии отправили в Модену лоскут кожи размером с большой палец, принадлежащий семилетнему мальчику с буллезным эпидермолизом, и сделали впоследствии пересадку кожи [43]. Через полгода после исходной биопсии мальчик вернулся в школу, ознаменовав триумф данного метода лечения вместе с новыми сведениями о биологии человеческой кожи. Однако вряд ли такой подход на основе комбинирования генной терапии и науки о стволовых клетках станет распространенным, поскольку он персонализированный и дорогостоящий.

Будущее репродукции: преимплантационное тестирование

Хотя мы фокусировались на применении исследований эмбрионального развития в регенеративной медицине, они гораздо больше подойдут для репродукции как таковой. Показательным примером служит тестирование эмбрионов.

Благодаря распространению ЭКО Алан Хэндисайд, Элени Контоджанни, Кейт Харди и Роберт Уинстон из Хаммерсмитского госпиталя в Лондоне применили в 1990 году метод проверки эмбрионов на наличие серьезных генетических расстройств, чтобы не допустить их передачи следующему поколению [44]. Этот тип генетического тестирования выполняется на ДНК, взятой из одной или двух клеток эмбриона, который сам состоит всего из нескольких клеток. Изначально этим методом определяли пол будущего ребенка, что было нужно родителям с наследственными заболеваниями, проявляющимися только у мальчиков, такими как мышечная дистрофия Дюшенна — смертельное заболевание, сопровождающееся потерей мышц и, быть может, самое известное благодаря Лоренцо Одону, чья жизненная история легла в основу фильма «Lorenzo’s Oil» («Масло Лоренцо») 1993 года. Отсеивая эмбрионы мужского пола, то есть несущие L-хромосому, врачи могли гарантировать, что в результате ЭКО у матери родится только девочка, а значит, здоровый ребенок.