Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза
Шрифт:
Здесь уже упоминалась находка французскими учеными шестнадцати HERV генов и областей генома, способных участвовать в синтезе протеинов, причем экспрессия всех этих генов наблюдалась в тестикулах. Также упоминалось, что эндогенные ретровирусы весьма активно задействованы в работе мужской половой системы — причем для широчайшего диапазона видов, от насекомых до человека. Все шестнадцать контрольных последовательностей этих HERV — «бюрократов»-регуляторов, находящихся в LTR, — чрезвычайно активно участвуют в производстве спермы. Это подталкивает к выводу о важности с точки зрения физиологии HERV, находящихся в Y-хромосоме. Возможно, этим объясняется и наличие идентичных провирусов HERV15, окаймляющих с двух сторон последовательности AZF, будто часовые, охраняющие ценный объект? Пока не известно, несут ли эти провирусы регуляторные функции, — но у вируса справа уже обнаружена внедрившаяся LINE-последовательность. Также известно: если некая область хромосомы уже «созрела» для удаления из генома, по обе стороны этой области будут наблюдаться специфические «точки отрыва». Генетики нашли их в провирусах HERV15.
Находящиеся в Y-хромосоме позвоночные гены не могут меняться при половой рекомбинации, поскольку на каждой Y-хромосоме эти гены идентичны — ведь они клоны соответствующих
Профессор Марк А. Джоблинг из Лестерского университета подтвердил своими исследованиями, что удаление AZF — результат рекомбинации HERV [63] . Важно отметить еще один вывод из результатов Джоблинга. Оказывается, возможен альтернативный исход, когда область AZF может удвоиться. Исследования не показали никаких отклонений в спермообразовании у индивидуумов с удвоенной областью AZF. На этом примере видно, насколько важную роль могут играть HERV с их типично вирусным механизмом рекомбинации — они могут удалять участки хромосом и удваивать их.
63
Bosch Е., Jobling M.A. Duplications of the AZFa region of the humanY chromosome are mediated by homologous recombination between HERVs and are compatible with male fertility. Human Molecular Genetics 2003; 12 (3): 341–347.
Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы — наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, — обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов [64] . Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.
Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE — это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли — и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц [65] .
64
Zody M.C., Garber M., Adams D. J., et al. DNA sequence of human chromosome 17 and analysis of rearrangement in the human lineage. Nature 2006; 440: 1045–9.
65
Kazazian H.H., Wong С., Youssoufian H., et al. Haemophilia A resulting from de novo insertion of LI sequences represents a novel mechanism for mutation in man. Nature 1988; 332: 164–166. Narita N., Nishio H., Kitoh Y., et al. Insertion of a 5’ truncated L1 element into the 3’ end of exon 44 in the dystrophin gene resulted in skip of the exon during splicing in a case of Duchenne muscular dystrophy. Journal of Clinical Investigation 1993; 91 (5): 1862–7. Holmes S. E., Dombroski B.A., Krebs C., et al. A new retrotransposable human L1 element from the LRE2 locus on chromosome 1q produces a chimaeric insertion. Nature Genetics 1994; 7: 143–148.
Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu– повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки — не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя — в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu-повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu– повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.
Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu
способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu-обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться [66] .66
Batzer MA, Deininger PL. Alu repeats and human genomic diversity. Nature Reviews Genetics 2002; 3: 370–380. Sukarova E, Dimovski AJ, Tchacarova P., etal. An alu insert as the cause of a severe form of hemophilia A. Acta haematologica 2001; 106 (3): 126–129.
За миллионы лет эволюции огромная армия HERV и связанных с ними объектов вступила в симбиоз и внедрилась в геном наших далеких и близких предков, участвуя во всех сложностях эволюционного процесса, включая мутации и развитие симбиоза. Естественному отбору хватило времени для конструирования составного голобионтического генома, отключая либо выбрасывая нежелательные части и настраивая оставшиеся для долговременного партнерства. Но мы уже видели на примере генов и последовательностей вирусного происхождения, что даже отлаженный голобионтический геном продолжает оставаться под угрозой внедренных в него вирусов и после интеграции. Некоторые генетики-эволюционисты полагают, что привнесенная вирусами «пластичность» генома не ослабла и по сей день, хотя и в нормальной повседневной деятельности человеческого организма, и при развитии эмбриона экспрессия вирусных частей генома, вирусных генов и «бюрократов» чаще всего отражает их симбиотическую, а не «эгоистическую» роль. Говоря проще, подавляющее большинство наблюдаемой деятельности эндогенных вирусов, их протеинов и контрольных последовательностей отвечает потребностям нормального человеческого метаболизма.
Однако именно это обстоятельство и создает затруднение для медицины. Как же отличить «нормальное» от «ненормального», если и в том, и в другом участвуют вирусы?
Ранее я писал, что HERV-антигены синтицин 1 и 2 весьма интенсивно производятся в тканях мозга. Хотя их роль там пока не ясна, несомненно, они важны для построения либо функционирования мозга. Получаемые в последнее время данные указывают на то, что HERV, а в особенности семейство HERV-W, могут быть связанными с заболеваниями мозга и душевными расстройствами. Это семейство ретровирусов широко разбросано по нашему геному — по меньшей мере 654 вставки, и многие из них содержат остатки вирусных геномов. Семейство HERV-W включает также вирусы, кодирующие синтицин-1. Это обстоятельство побудило исследователей заняться выяснением возможного участия HERV в развитии таких болезней, как шизофрения.
Шизофрения — сложное заболевание. Изучение близнецов и случаев шизофрении в разных поколениях одной и той же семьи указывает: в развитии этой болезни вносят вклад и наследственные факторы, и влияние окружающей среды. Возможно, шизофрения на самом деле — это несколько различных заболеваний, вызываемых разными причинами. Инфекции, и вирусные инфекции в частности, уже давно рассматриваются как возможные инициаторы этой болезни. Когда три группы исследователей взялись обследовать тридцать пять человек с недавно обнаруженной шизофренией, то обнаружили генетические последовательности, идентичные pol– генам HERV-W в жидкости, омывающей головной и спинной мозг (цереброспинальной жидкости). Ретровирусные последовательности находят у пяти процентов страдающих хронической шизофренией, но их нет у здоровых людей либо тех, кто страдает от нервных заболеваний невоспалительной природы. Экспрессия РНК типа HERV-W в лобных долях мозга у страдающих шизофренией увеличена по сравнению со здоровыми людьми. Все это может подтолкнуть к выводу о HERV как главной причине шизофрении. А когда пять лет назад те самые исследователи изучали экспрессию HERV в культурах клеток человеческих тканей, то открыли: если заразить культуру обычными, часто встречающимися вирусами (такими, например, как простой герпес или вирус гриппа), то активируются и прежде латентные элементы HERV.
Иными словами, внешнее воздействие (в данном случае — заражение экзогенным вирусом) может спровоцировать экспрессию HERV. Потому следует быть в особенности осторожными в анализе деятельности HERV и связанных с ними структур. В 2005 году подобный анализ предприняли Франк с коллегами, детально изучив активность HERV в двухстах пятнадцати пробах, взятых у нормальных пациентов и пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Исследователи обнаружили целый ряд семейств HERV, вовлеченных в деятельность мозга нормальных индивидуумов, включая семейства HERV-E, HERVF, HERV9 и HERV-К. Лишь подсемейство HERV-K10 оказалось связанным, причем довольно слабо, с шизофренией и биполярными расстройствами. Хотя это и согласуется с результатами предыдущих исследований по экспрессии HERV при шизофрении, данные говорят, скорее, в пользу нормальности такой экспрессии для функционирования мозга, а не о роли HERV как источника болезней. HERV могут быть частью нашей иммунной системы и помогать нам справляться с болезнями и вовсе не быть их причиной.
Ясно, что нам нужно узнать больше о роли эндогенных вирусов в человеческой эволюции, эмбриогенезе и в нашем нормальном повседневном метаболизме, прежде чем делать выводы об их возможной роли как источника болезней.
8. Аутоиммунные заболевания
Всего превыше: верен будь себе [67] .
В развитых странах от аутоиммунных заболеваний страдает приблизительно каждый двадцатый. Это значит, что у большинства есть родственник, друг либо знакомый, страдающий таким заболеванием.
67
Перевод Б. Пастернака. — Прим. ред.