Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

Снова и снова повторялась та же картина. Проводящие эти важнейшие исследования ученые не могли определить, вирусы ли виновны в патологии — либо наблюдаемое представляет собой отклик вирусов на патологию. Ученые просто не понимали роли HERV и их производных в нормальной физиологии организма. И лишь совсем недавно появилось исследование, где сообщается о возможном механизме индицирования заболеваний посредством HERV. Проявления лейкемии стволовых клеток оказались связанными с перемещением участка восьмой хромосомы, включающего ген FGFR1 — а этот ген кодирует важный рецептор для факторов роста, контролирующих клетки соединительной ткани, известные как «фибропласты». У страдающих лейкемией стволовых клеток в костном мозге начинается неконтролируемое размножение белых кровяных телец, могут бесконтрольно размножаться и другие клетки крови, может развиться лейкемия и лимфома. Связь с HERV привлекла внимание французских исследователей, обнаруживших слияние последовательностей HERV-К с последовательностями FGFR1 в самой точке разрыва на восьмой хромосоме. Затем исследователи обнаружили этот участок восьмой хромосомы, подвергшийся транслокации в девятнадцатую хромосому, у пациента, страдающего атипичной лейкемией описанного выше типа [84] . Было выдвинуто предположение: произошла вирусная рекомбинация между HERV на восьмой и девятнадцатой хромосомах и при этом участок восьмой хромосомы перешел на место транслокации в девятнадцатой хромосоме.

84

Guasch G., Popovici C., Mugneret F., et al. Endogenous retroviral sequence is fused to FGFR1 kinase in the 8p 12 stemcell myeloproliferative disorder with t (8; 19) (pl2; q13.3). Blood 2003; 101 (1): 286–288.

В 1996 году связь HERV с раком была продемонстрирована и группой из Вашингтона, показавшей, что внедрение HERV-С в ген, кодирующий фактор человеческого роста плейотрофин, вызывает чрезвычайно агрессивную форму рака клеток плаценты, известную как «хориокарцинома» [85] . А в первое десятилетие XXI века Ремер, Армбрюстер и их немецкие коллеги представили убедительный (и весьма устрашающий) ряд доказательств участия определенных вирусов семейства HERV-К в карциногенезе [86] . В этих исследованиях впервые было отмечено повышение числа антигенов к последовательностям gag и env HERV при раке половых органов — таких, например, формах рака, как семинома и тератокарцинома. Ремер и Армбрюстер с коллегами идентифицировали новый необычный ген Np9 в составе env– области HERV-К, кодирующий белок в ядре клеток. Экспрессия гена Np9 наблюдается при развитии раковой опухоли — и он вполне может играть некую роль в карциногенезе. Однако даже это исследование, хотя и подталкивает настойчиво к заключению о провоцировании рака генами HERV-К, все же не дает оснований считать такое провоцирование бесспорным фактом.

85

Schulte A. M., Shoupeng L., Kurtz A., et al. Human trophoblast and choriocarcinoma expression of the growth factor pleiotrophin attributable to germ line insertion of an endogenous retrovirus. Proceedings of the National Academy of Sciences 1996; 93: 14 759-64.

86

Более подробное описание этих исследований и дальнейшие ссылки можно найти в работе: Ryan F. P. An alternative approach to medical genetics based on modem evolutionary biology. Part 4: HERVs in cancer. Journal of the Royal Society of Medicine 2009: (in press).

Экспрессия генов вирусов семейства HTDV/HERV-K приводит к появлению вирусных частиц в клетках тестикул. Но физиология этого процесса до конца не понята — и потому трудно объяснить высокие уровни экспрессии вирусов и их генов у тестикулярных разновидностей рака. Правда, некоторые исследователи предполагают участие HERV в возникновении и развитии этих видов рака. Возможные пути вовлечения HERV в карциногенез описаны в очень полезном обзоре, сделанном Рупрехтом и его коллегами [87] . Вставки LINE-1 оказались связанными с раком молочной железы, a SINE, в особенности Alu– повторы, — со многими разновидностями рака, включая рак мозга, глиому, и могут быть связаны с нарушением функции генов BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с раком молочной железы. Например, Монтанья и его сотрудники описали удаление последовательностей из гена BRCA1, произошедшее у двух семейств с повышенным риском рака молочной железы. Удаление это произошло в результате рекомбинации между двумя очень схожими Alu– повторами. Думаю, подобная рекомбинация — важный источник патологии — непременно будет упущена из виду обычными методами секвенирования, не учитывающими вирусные элементы [88] .

87

Ruprecht K., Mayer J., Sauter М., et al. Endogenous retroviruses and cancer. Cellular and Molecular Life Sciences, 2008; 65: 3366–82.

88

Montagna M., Santacatterina M., Torri A., et al. Identification of a 3kb Alu-mediated BRCA1 gene rearrangement in two breast/ovarian cancer families. Oncogene 1999; 18 (28): 4160–5.

Поразительное количество Alu– повторов в человеческом геноме и их способность разнообразными способами мешать нормальному функционированию генов означает: Alu– повторы обязательны к рассмотрению при изучении генетики рака. Например, О’Нейл и ее коллеги показали: онкоген MYB, часто дублирующийся при патогенезе одного из видов рака человеческих лейкоцитов, в геноме окаймлен с обеих сторон Alu– повторами — а значит, легко может дублироваться в результате рекомбинации Alu– повторов [89] . При нормальном функционировании организма удвоения эти встречаются лишь изредка, но при лейкемии их частота резко увеличивается.

89

O’Neil J., Tchinda J., Gutierrez A., et al. Alu elements mediate MYB gene tandem duplication in human T-ALL. Journal of Experimental Medicine 2007; 204 (13): 3059–66.

Другие исследователи установили связь между Alu– повторами и модификациями генов BRCA1 и BRCA2. Рекомбинация Alu– элементов также была ассоциирована с острой миелоидной лейкемией, с различными опухолями эндокринных желез, аутосомным доминантным раковым синдромом, вызванным происходящими в половых клетках мутациями подавляющего опухоли гена MEN1. Фукуучи с коллегами обнаружили происходящее в половых клетках удаление этого же гена. Удаляет его вирусная по характеру рекомбинация окаймляющих его Alu– повторов — и современный анализ, основанный на секвенировании, не обнаружил бы подобного эффекта именно в силу тенденции игнорировать вирусную часть генома [90] . Alu– повторы связаны также с наследственным колоректальным раком, раком груди и яичников, саркомой Эвинга и раком мозга (глиомой). Несомненно, список подобных связей будет расти по мере исследования.

90

Fukuuchi A., Nagamura Y., Yaguchi H., et al. A wholeMEN1 gene deletion flanked by Alu repeats in a family with multiple endocrine neoplasia type 1. Japanese Journal of Clinical Oncology 2006; 36 (11): 739–744.

Завершить эту главу я хочу кратким описанием работы Спадафоры и его коллег из Рима. Они, полагаясь на свое глубокое понимание HERV, использовали действующие против обратной транскриптазы лекарства, применяющиеся ныне при лечении СПИДа и для борьбы с развитием опухоли при семи различных видах рака [91] . Обычный подход к лечению рака — это хирургическое удаление опухоли либо уничтожение ее при помощи радиации либо химиотерапии. Новаторский же подход Спадафоры и его коллег состоит в том, чтобы заставить клетки прекратить бесконтрольное деление и вернуться в норму. То есть вместо удаления либо уничтожения раковых клеток их постарались превратить в нормальные.

91

Более подробное описание этих исследований и дальнейшие ссылки можно найти в работе: Ryan F.P. An alternative approach to medical genetics based on modem evolutionary biology. Part 4: HERVs in cancer. Journal of the Royal Society of Medicine 2009: (in press).

Эксперименты шли со многими распространенными видами рака: раком половых органов — тератокарциномой, раком мускулов и соединительных тканей — фибросаркомой, раком кости — остеосаркомой, глиомой, различными видами меланом, с наследственным раком толстой кишки, раком простаты и щитовидной железы. Во всех этих видах рака антиретровирусные препараты, в особенности блокирующие важнейший ретровирусный энзим обратную транскриптазу, приводили к резкому замедлению размножения раковых клеток у подопытных животных и в клеточных культурах и к восстановлению нормального процесса деления и дифференциации клеток, перепрограммируя экспрессию генов. Когда же терапия препаратами, блокирующими обратную транскриптазу, прекращалась, раковые опухоли возобновляли прежнее развитие.

Пока этим замечательным открытиям объяснения нет, хотя в более ранних работах той же группы была изучена активация HERV-K при злокачественных преобразованиях клеток меланомы, и были получены результаты, возможно указывающие на объяснение экспериментов с блокированием обратной транскриптазы [92] . Как и в других видах рака, процесс превращения нормальных клеток кожи, содержащих пигмент меланин, — меланоцитов — в раковые клетки происходит многоступенчатым образом и провоцируется рядом генетических и эпигенетических факторов. Исследователи обнаружили активацию эндогенных ретровирусов на двух стадиях превращения клетки: во-первых, во время самого процесса превращения клетки в раковую и, во-вторых, в выработке механизма защиты раковой клетки от иммунного отклика тела. В клеточных культурах эти стадии сопровождались активацией экспрессии HERV-K и массированным выделением вирусных частиц. Снижение же экспрессии HERV-K при помощи эпигенетического механизма, известного как «интерференция РНК», предотвращало превращение клетки в раковую. Исследователи заключили: «Эти данные позволяют предположить активную роль HERV-K в развитии меланомы».

92

Seraf"ino A., Balestrieri E., Pierimarchi P., et al. The activation of human endogenous retrovirus К (HERV-K) is implicated in melanoma cell malignant transformation. Experimental Cell Research 2009; 315: 849–862.

Эти открытия не дают панацеи от рака — но дают важные сведения о его возникновении и развитии и могут послужить для разработки новых способов его терапии.

10. Шире и глубже

Идея пришла ко мне, как и к Дарвину, внезапным проблеском вдохновения, была обдумана в течение нескольких часов, записана вместе с наброском ее возможного развития и приложений, какие тогда пришли мне в голову, скопирована на тонкую бумагу для писем и послана Дарвину.

Альфред Рассел Уоллес

В 2008 году мне выпала честь организовывать совместно с президентом профессором Дэвидом Катлером двухдневный симпозиум Линнеевского общества Лондона. Название симпозиума было таково: «Движущие силы эволюции: от Дарвина к современности». Целью симпозиума было собрать мировых специалистов по эволюционной биологии для рассказа о современном состоянии эволюционной теории и чествования стопятидесятилетия представления теории естественного отбора перед этим самым обществом в июле 1858 года, за год до того, как эта теория была представлена широкой публике публикацией книги «О происхождении видов». Сегодня мы знаем: та лекция, прочитанная всего перед тридцатью двумя членами общества в аудитории, существующей по сей день в историческом Берлингтон-хауз на Пикадилли, была волнующим и полным высокого смысла событием не только для Дарвина, но и для другого английского (некоторые скажут: уэльского) натуралиста, Альфреда Рассела Уоллеса, независимо пришедшего к открытию эволюции путем естественного отбора. Обстоятельства тех событий любопытны и поучительны. Конечно, нам известно: Дарвин пришел к идее эволюции еще в октябре 1838 года, но воздерживался от ее опубликования в течение двух десятилетий — пока не накопил огромное число свидетельств в ее пользу из литературы по биологии, агрономии, садоводству и огородничеству, а также благодаря своей полевой работе. Уоллес все это честно и скромно отметил, когда в среду первого июля 1908 года — в день пятидесятилетия исторической лекции — был награжден Дарвиновско-Уоллесовской золотой медалью Линнеевского общества за свой вклад в развитие теории эволюции. Эпиграф к этой главе — из благодарственной речи Уоллеса по поводу награждения. Он описал, как пришел к эволюционной теории независимо от Дарвина, но отказался признавать свой вклад равным вкладу Дарвина:

— Моя работа весьма отличается от его долгих кропотливых трудов. Я был тогда — и временами остаюсь и сейчас — торопливым пылким юношей. Он же, кропотливый и аккуратный исследователь, искал полного и убедительного раскрытия найденной истины, но не стремился к немедленному завоеванию славы и признания.

Несмотря на протесты Уоллеса, нелогично было бы отрицать его вклад в эволюционную теорию, его неустанные усилия по изучению природы Амазонки, а затем Малайского архипелага. Там, оправляясь от лихорадки, он и испытал внезапный порыв вдохновения — приходящего обычно, как мудро заметил Пастер, лишь в подготовленный разум. Изложение его идей уместилось на двадцати с небольшим листках тонкой бумаги (это была статья «О законе, который управляет интродукцией новых видов»), принесенных почтальоном одним «спокойным утром пятницы» 18 июня 1858 года Дарвину. Согласно его биографам Десмонду и Муру, в этом письме Дарвин увидел крушение работы всей своей жизни, как результат проволочек с ее опубликованием. Но, по правде говоря, письмо явилось не так уж и внезапно. Уоллес уже встречался с Дарвином и был одним из многих партнеров по переписке, чьи результаты Дарвин использовал как аргумент в поддержку своей теории. Оба переписывались уже несколько лет, и Дарвин знал о том, что Уоллес мыслит в сходном направлении. В мае 1857 года Дарвин написал Уоллесу, что готовит работу к публикации и собирается завершить подготовку в течение двух лет. Уоллес же в письме, столь испугавшем Дарвина, не упоминал про публикацию, но просил переслать свою статью знаменитому геологу сэру Чарлзу Лайелю. Дарвин на просьбу добросовестно откликнулся, переслал письмо и добавил свое, где жаловался на собственную медлительность и предлагал Лайелю устроить публикацию статьи Уоллеса.