Я – суперорганизм! Человек и его микробиом

Наряду с клетками, вырабатывающими слизь, кишечник наделен иммунными клетками, которые также вносят значительнейший вклад в формирование среды, где проживает кишечный микробиом. Как я уже отмечал, кишечник – самый крупный из иммунных органов. По-видимому, в нем содержится около 70 % всех иммунных клеток нашего организма. Эти клетки располагаются в эпителии и под ним, образуя большие комплексы, удобно названные ассоциированной с кишечником лимфоидной тканью (АКЛТ, или GALT – gut-associated lymphoid tissue). Разнообразие этих клеток весьма велико, но давайте не будем на нем останавливаться. Сейчас для нас важно то, что между этими иммунными клетками и микробами, проживающими вне эпителия, постоянно идет поток сигналов, причем в обоих направлениях. Основная часть этого потока приходится на сигналы, которыми обмениваются иммунные клетки и непатогенные бактерии.

Некоторых из таких посланий можно вычленить в ходе экспериментов на безмикробных мышах, варьируя разновидности микробов, с которыми им дозволено встречаться, и разновидности генов, которые экспрессируются их собственными клетками, или то и другое. Результаты все-таки зависят от особенностей конкретного живого существа. Но тщательно продуманные и тщательно проведенные эксперименты проливают кое-какой свет на связи, существующие в коммуникационных клеточных сетях кишечника.

Вот первое серьезное открытие, которое удалось сделать организаторам эксперимента: если мыши остаются безмикробными, они вырастают с неполноценной иммунной системой кишечника. Все составляющие АКЛТ, в том числе лимфатические узлы и специализированные комплексы иммунных клеток, остаются недоразвитыми; организм мыши вырабатывает значительно меньше цитокинов (служащих, как мы уже знаем, для передачи сигналов между клетками), образует меньше лимфоцитов, чем обычно, и выбрасывает в систему меньше иммуноглобулина. Аппарат для разговоров с микробами-колонистами молчит, поскольку незрелый кишечник считает, что беседовать попросту не с кем.

Если безмикробному мышонку привить нормальную мышиную микробиоту, то его иммунная функция может восстановиться. Что еще удивительнее, использование микробов человеческого (или даже крысиного) кишечника в таком случае не срабатывает. Оказывается, эффект здесь видоспецифичен. Бывает, что иммунную функцию восстанавливает один-единственный вид микробов. Впрочем, общий эффект не сводится к действию какого-то одноразового триггера, запускающего иммунное развитие. Какая-то иммунная активность есть всегда, и контрольные сигналы постоянно распространяются по всей системе. Пока кишечник не колонизирован, иммунные отклики могут приглушаться (по большей части регуляторными сигналами), что поощряет развитие микробиоты без воспаления эпителия. Бактерии-колонисты затем, в частности, провоцируют координированную выработку большого количества слизи, антибактериальных пептидов, иммуноглобулина и иммунных клеток в коллективе, именуемом «слизистой защитной перегородкой». Микробы обеспечивают мирное сосуществование, создавая условия, гарантирующие сдерживание их собственной экспансии.

А когда кишечник уже полон микробов, их пробы постоянно берут специализированные клетки нашего организма. Некоторые микробы все-таки просачиваются сквозь эпителиальную стенку, но большинство отслеживается белыми кровяными тельцами. (Мы уже встречались с ними, они называются дендритными клетками.) Главным образом они сосредоточены в куполообразных структурах, именуемых пейеровыми бляшками; это своего рода депо для иммунных клеток, и такие депо рассеяны по всему эпителию кишечника. Дендритные клетки – стражи активные. Они умеют ощупывать окружающее пространство тонким отростком, протягивая его сквозь эпителий и слизистый слой (над бляшкой эти слои тоньше) и захватывая кусок другой клетки. Затем они приносят свою добычу (антиген, а иногда и целую бактериальную клетку) обратно в бляшку и предоставляют ее на рассмотрение созревающим лимфоцитам. В результате некоторые из них развиваются в регуляторные Т-лимфоциты, что вносит большой вклад в установление определенного уровня иммунной активности.

Помимо всего прочего, существование таких внутриклеточных механизмов служит подтверждением недавно возникших идей о предназначении аппендикса – этого странного мешка, торчащего из нашего толстого кишечника. У нас аппендикс меньше, чем у других млекопитающих. Долгое время этот орган человека считали эволюционным атавизмом. Хирурги частенько вырезали его не только в случаях, когда он инфицировался при остром аппендиците, но и для профилактики при кишечных операциях, осуществляемых по другими причинам, или же чтобы пациент в будущем избежал проблем.

Однако, как заявляет Билл Паркер из Университета Дьюка, обычно аппендикс полон нормальных кишечных бактерий и может служить резервуаром для полезных видов. Он вступает в игру, когда численность бактериального населения остальных частей кишечника резко снижается при болезни. По мнению Паркера, аппендикс мог бы «перезагружать» кишечник после дизентерии [104] .

Возможно, и так. Но аппендикс может обладать и другой функцией. Он хорошо обеспечен иммунными клетками, а значит, является одним из ключевых участков, где суперорганизм определяет, какие бактерии желанны для кишечного сообщества, а какие – нет [105] .

104

Bollinger, 2007.

105

Everett, 2004.

Ученые постепенно распутывают мешанину перекрывающихся друг с другом сигнальных сетей кишечника и других тканей, где иммунная система оказывается лицом к лицу с микробиомом. Процесс распутывания идет медленно. Многие клетки должны одновременно получать самые разнообразные подсказки от целого набора рецепторов и каким-то образом собирать воедино получаемую информацию, так что активность отдельной иммунной клетки зависит от состояния набора различных рецепторов на ее поверхности. Чем-то это напоминает то, как нейрон в мозгу «решает» активироваться в зависимости от баланса сигналов, которые поступают через активирующие и ингибирующие синапсы от других нейронов той же группы, только первичные сигналы в иммунной системе химические, а не электрические.

Некоторые обнаруживаемые взаимодействия довольно своеобразны. Одна из немаловажных разновидностей лимфоцитов – Т-хелперы-17 – побуждается к развитию в кишечнике (во всяком случае, у мышей) так называемыми нитчатыми сегментированными бактериями, способными прикрепляться к слизистым поверхностям. Впрочем, нет, и не может быть, уверенности, что это совершенно специфичный эффект. Другие разновидности этих бактерий наверняка делают какие-то другие вещи, также влияющие на иммунную систему. Какие-то иные бактерии могут оказывать такое же влияние на этот вид Т-лимфоцитов, а следовательно, и на выработку ими немаловажного цитокина, способствующего воспалению. Но пока это кажется маловероятным. Кропотливая проверка сложных микробных смесей на безмикробных мышах показывает, что данный эффект возникает лишь в присутствии этой разновидности бактерий [106] .

106

Lee, 2010.

У здоровых людей общий результат множества таких взаимодействий (после того как в организме сложился стабильный микробиом) можно назвать проявлением «эффекта Златовласки» [107] . Иммунная система остается активной, но при этом не должна проявлять слишком уж большую бдительность, чтобы не стать гиперчувствительной. Воспаление должно быть не слишком сильным и не слишком слабым, а как раз достаточным. Такое сбалансированное состояние иммунологи называют гомеостазом, позаимствовав этот термин у физиологов, описывающих с его помощью саморегулирующиеся системы в тканях и клетках. Каким-то образом иммунная система ухитряется сортировать сигналы, указывающие на присутствие молекул пищи, полезных бактерий, патогенов, клеток нашего собственного тела, и реагировать соответственно. Картина таких откликов определяется и нашими генами, и первыми взаимодействиями с первыми микроскопическими поселенцами. Всю историю мы пока не знаем, но самая правдоподобная гипотеза – что эти взаимодействия имеют долгосрочный эффект отчасти благодаря ферментам, которые приводят к изменению важнейших иммунных клеток эпигенетическим путем, то есть добавлением химических групп к их ДНК (или удалением химических групп из ДНК), что позволяет включать или выключать определенные гены.

107

Русский вариант истории про Златовласку – сказка «Три медведя». В обоих случаях героиня, попав в жилище медведей, обнаруживает там по три предмета разного размера: одни ей малы, другие – велики, а вот третьи – «в самый раз». (Прим. перев.)

Огрехи просвещения

Сам по себе этот новый взгляд на иммунную систему позволяет применять удобные образы; ныне ученые вовсю пишут о переговорах, дипломатии и сотрудничестве. Однако старомодная военная метафора все-таки содержит в себе одну несомненную истину. Наша иммунная система действительно обладает некоторыми устрашающими видами оружия. Посмотрите, к примеру, на что способны нейтрофилы. Эти многофункциональные клетки постоянно циркулируют в крови и лимфе, перемещаясь к тем участкам, откуда раздается сигнал иммунологической тревоги. Прибыв на место, они окружают патогенные бактерии и убивают их. Кроме того, они могут выделять антимикробные пептиды, повреждая клетки, которые им окружить не удалось. Наконец, нейтрофилы могут выдворить из организма целую группу болезнетворных агентов, опутав их паутиной из ДНК и белка, которая именуется нейтрофильной внеклеточной ловушкой и при иммобилизации уничтожает бактерии. По сути у нас есть сторожевой пес, умеющий кусаться, плеваться ядом или (если его совсем уж разозлить) пускаться на крайнее средство – создавать оружие из собственных внутренностей и самоотверженно бросать его на вторгшихся врагов.

Эти вооруженные и очень опасные клетки должны пребывать в постоянной боеготовности, поскольку мы живем в среде, кишащей всевозможными микробами. Однако этим клеткам не дозволено чересчур уж возбуждаться в ходе своего каждодневного дежурства. Наши сторожевые псы должны быть бдительны, но их следует держать на очень коротком поводке.

Такого положения вещей непросто достичь в мире, где клетки и молекулы находятся в постоянном движении. Баланс здесь зависит и от продуманного просвещения компонентов системы, и от их врожденных способностей. Некоторые ученые опасаются. что резкие изменения, иногда происходящие в современном микробиоме, вредят такому просвещению. Роды, при которых плод не контактирует с вагинальными бактериями; регулярное введение антибиотиков новорожденным; скупое потребление клетчатки при обильном потреблении жиров и сахара; даже устранение паразитов (вроде круглых червей) – всё это меняет условия, в которых микробиом и иммунная система учились организовывать свою деятельность.