Я – суперорганизм! Человек и его микробиом

Существует множество теорий о происхождении аутоиммунных заболеваний. Все они могут содержать крупицу истины или же просто служить выражением излюбленных представлений того или иного теоретика об иммунной системе. Эти теории, похоже, предполагают два правдоподобных пути, какими кишечная микробиота могла бы влиять на развития диабета первого типа.

Одна версия опирается на наблюдение, согласно которому кишечные микробы играют важную роль в нормальном созревании иммунной системы и воздействуют на процессы ее регуляции. Если сдвиги в составе микробной популяции приводят к тому, что иммунную систему становится труднее контролировать, это может приводить к тому, что ребенок, генетически предрасположенный к диабету первого типа, в дальнейшем будет страдать от разрушения важнейших клеток, вырабатывающих инсулин. Одно из направлений дальнейших исследований – попытаться прояснить маршруты межмолекулярных взаимодействий, заставляющие такие иммунные клетки делать то, что они делают: в данном случае – замечать, а затем атаковать расположенные в поджелудочной железе островковые клетки, вырабатывающие инсулин [121] .

121

Обзор см. в: Dunne, 2014.

Другой возможный вариант влияния – более общий. Он подразумевает рост числа «течей» в кишечнике. Как мы уже видели, барьерная функция кишечника зависит главным образом от единственного тонкого слоя эпителиальных клеток с прочно запечатанными участками межклеточных соединений между ними. Иногда эти соединения ослабляются, позволяя большему, чем обычно, числу молекул просачиваться сквозь эпителиальный слой. Такие процессы также могут служить элементом функционирования иммунной системы, например, позволяя доставлять в нужное место группу антител. Но подобное ослабление межклеточных контактов, кроме того, позволяет другим молекулам двигаться в этом направлении, а антигенам (принимаемым с пищей или оказавшимся в организме иными путями) – встречаться с иммунными клетками. Ученые полагают, что такое может происходить, например, при воспалениях или в случае приема ибупрофена, болеутоляющего препарата, который иногда вызывает побочный эффект – раздражение кишечника. Есть данные, подтверждающие, что такие явления могут быть как-то связаны с синдромом воспаленного кишечника или с различными видами диабета, однако (знакомая ситуация, не правда ли?) мы пока не знаем, где здесь причина, а где следствие. То же самое касается связей между ростом проницаемости кишечника и изменениями в кишечном микробиоме. Получается, мы просто увеличиваем число параметров, которые могут оказаться соединены причинно-следственной связью, причем непонятно даже, в каком направлении эта связь идет.

Но косвенные доказательства все равно довольно весомы. Диабет первого типа – одно из заболеваний, часто встречающихся в последние десятилетия. Судя по всему, оно начинается во всё более юном возрасте. Печальный рекорд здесь принадлежит Финляндии: заболеваемость диабетом первого типа в этой стране с 1950 года выросла впятеро.

А вдруг это как-то связано с изменениями, которые происходят в микробиоме современного человека? Мартин Блейзер полагает, что сие вполне реально. Впрочем, пока доказательства остаются лишь косвенными. Детальное исследование, в 2014 году проведенное в Германии, все-таки выявило некоторые отличия в особенностях кишечного микробиома детей, в крови которых циркулируют антитела к вырабатывающим инсулин островковым клеткам поджелудочной железы, и детей без таких антител. Но разница оказалась незначительной и не затрагивала ни видовое разнообразие бактерий, ни общее их количество в кишечнике: она касалась лишь «сетей бактериального взаимодействия» (как назвали это ученые). Важность такой находки пока остается сомнительной.

Изучение кишечной микробиоты и диабета первого типа на животных дает некоторые любопытные в своей противоречивости результаты. В одном из ключевых абзацев последнего обзора работ, посвященных этой проблеме, сообщается, что у склонных к диабету мышей снижается вероятность развития диабета, если им вводить антибиотики. Значит, кишечные бактерии должны увеличивать вероятность аутоиммунного разрушения островковых клеток? Следующее из упоминаемых исследований вроде бы показывает, что у мышей, страдающих диабетом, но не располневших, с большей вероятностью развивается полноценный диабет в отсутствие бактерий, так что, возможно, кишечные бактерии снижают вероятность аутоиммунного разрушения (как полагает и Блейзер). Но погодите. А может, мы просто пока точно не знаем, что же происходит. Такое впечатление лишь укрепляется, если взглянуть на результаты некоторых опытов на крысах, показывающие, что пробиотические штаммы бактерий могут и увеличивать, и снижать диабетический риск для этих животных (в зависимости от конкретного штамма). Авторы обзора, стремясь продемонстрировать максимальный научный оптимизм, на какой они способны, делают вывод: «В совокупности эти результаты позволяют предположить, что наличие микробов в организме может играть роль в возникновении данного заболевания». Впрочем, авторы проявляют осторожность в выводах, начиная с предположения, что «выявление вклада микробиома в развитие диабета первого типа может оказаться особенно трудным».

Это не значит, что никто не станет предпринимать масштабных попыток на этом пути. Значительная часть обзора посвящена подробному описанию более представительных экспериментов с участием пациентов-людей и проводимых сейчас в Европе, Северной Америке и Австралии. Но их окончательные результаты будут опубликованы, вероятно, лишь через несколько лет.

Современные исследования диабета явно показывают, что воздействие на нашу иммунную систему – один из путей, какими кишечные микробы могли бы повлиять на другие части организма. Отсюда усиление интереса к выявлению связей микробов с другими аутоиммунными заболеваниями. Внимательному изучению в этом аспекте подвергается, например, ревматоидный артрит.

Это еще одно распространенное аутоиммунное заболевание. При таком недуге иммунные клетки ошибочно полагают, что им нужно уничтожать клетки суставов. Здесь тоже можно заподозрить наличие многостадийного процесса. Широкомасштабные исследования позволяют предположить, что тут оказывает свое влияние целый спектр генетических и экологических факторов. В организме некоторых пациентов соответствующие антитела обнаруживаются задолго до первых признаков болезни, так что изыскания направлены на выявление вторичных триггеров.

По меньшей мере одно микробиомное исследование выдвигает любопытную возможность. Группа Дэна Литмана, работающая в Нью-Йоркском университете, обнаружила, что кишечный микробиом пациентов с недавно диагностированным артритом, пока не подвергавшимся лечению, демонстрирует значительное увеличение численности видов Prevotella, в особенности одного – P. corpi. Данный микроб не обнаруживается в таких же количествах при изучении сравнимых групп здоровых людей. Впрочем, ученые не выявили такое его количество и у тех, кто страдает артритом довольно долгое время.

Пока это лишь еще одно выявленное различие – интригующее, но требующее дальнейшего изучения. То же самое можно сказать и о другом открытии: удалось обнаружить, что в кишечном микробиоме страдающих рассеянным склерозом относительно высоко содержание архей. Можно обратиться к работам, посвященным другим заболеваниям, где имеются указания на возможную связь микробиома с развитием их симптомов. Я сосредоточился на диабете первого типа, поскольку в этом направлении ведется сейчас, похоже, больше всего исследований. Во всяком случае, сейчас можно сделать общий вывод: микробиом (вероятно, посредством иммунной системы) может быть как-то связан со многими заболеваниями человека, но пока слишком рано делать конкретные и точные умозаключения.

Конечно, наука не всегда снабжает нас красивыми и точными ответами, пусть это и обидно – иметь дело с кучей предположений, которые в итоге могут оказаться неподтвержденными. Теперь мы хотя бы способны, так сказать, наслаждаться неопределенностью на более высоком уровне. Такой прогресс четко демонстрирует одна идея из разряда общих предположений. Она пытается увязать иммунную систему, особенности современной жизни и рост заболеваемости недугами, о которых так беспокоится Мартин Блейзер. Речь идет о гигиенической гипотезе.

Обыкновенная грязь

Сенная лихорадка. Само название заставляет думать, что эта хворь сопровождала человечество всегда. Так и представляешь себе крестьян, которые все лето проводят в поле. Однако болезнь эта довольно-таки современная. Чихание и кашель, спровоцированные пыльцой, с большей вероятностью случаются в городе, чем в деревне. По-настоящему врачи обратили внимание на этот недуг лишь в XIX столетии. С тех пор он стал более распространенным.

Сенную лихорадку можно отнести к еще одной группе малопонятных заболеваний, чья причина – чрезмерно активная реакция нашей иммунной системы: в придачу к аутоиммунным заболеваниям человечество терзают разнообразные аллергии. В развитых странах неумолимо растет заболеваемость астмой, пищевыми аллергиями, экземой. Похоже, особенности современной жизни способствует развитию этих досадных, изнуряющих, а иногда и очень опасных недугов [122] .

122

Первые исследования сенной лихорадки – хорошая иллюстрация нашей давней привычки объяснять всякую новую (или обострившуюся) медицинскую проблему тем, что наблюдателю не нравится в его непосредственном окружении. Марк Джексон рассказывает, как в США в 1880-х годах этот недуг объявляли нервным заболеванием, вызванным «многообразными пагубными качествами нынешней жизни», в том числе ростом скоростей, повышением общего уровня шума, увеличением темпов деловых операций и научных открытий и даже женским образованием [Jackson, 2006]. Следует иметь это в виду, читая нынешние научные объяснения причин тех или иных болезней.

В 1989 году Мартин Стрейчен, шотландский ученый, работавший в Лондоне, опубликовал статью, где анализировал статистику по весьма обширному исследованию детского развития, начавшемуся в Великобритании еще в 1958 году. Он отметил, что если ребенок вырастал в небольшой семье, без братьев и сестер или с малым их числом, то вероятность развития аллергий у него, похоже, оказывалась выше. Возможно, предположил ученый, причина здесь в том, что такие дети в раннем возрасте переносят меньше вирусных заболеваний, будучи менее подвержены контакту с носителями, к примеру, свинки, кори или краснухи. Когда он высказал мысль, что это может также быть связано с более высокими стандартами чистоты, его объяснение окрестили гигиенической гипотезой [123] .

123

Опираюсь на данные из: Jessica Snyder Sachs, Good Germs, Bad Germs [«Микробы хорошие и плохие»], 2007.