Геном

Теперь представим город, у всех жителей которого ге­нотип АА. В город приехали переселенцы с генотипом ВВ. Если холера не убьет их сразу, то от смешанных браков ро­дятся дети с генотипом АВ — более устойчивые к заболева­нию, чем все остальные жители города. Другими словами, преимущество в популяции получают обладатели редкой версии гена. Поэтому ни одна из версий гена не может исчезнуть: чем реже становится ген А или В, тем больше преимуществ получают его обладатели. Пропорции ге­нов в популяции будут колебаться вокруг определенного оптимального значения. Такое явление получило название частотной селекции. Наверное, именно с точки зрения ча­стотной селекции проще объяснить генетическое многооб­разие мира живых организмов.

Хорошо, мы нашли объяснение присутствию в популя­ции людей генов А и В. Но если ген О однозначно делает людей более чувствительными к холере, почему же эта вер­сия гена не исчезла в ходе эволюции? Ответ может быть связан с влиянием другой страшной болезни — малярии. Люди с группой крови О немного более устойчивы к возбу­дителю малярии, чем люди с другими группами крови. Есть намеки на то, что и раковые опухоли у них возникают реже. Видимо, этих положительных качеств от обладания гена О было достаточно, чтобы он не исчез в результате естествен­ного отбора, несмотря на повышенную чувствительность к холере у его обладателей. Три версии гена пришли к шатко­му балансу пропорций в популяции людей.

Связь между мутациями в генах и чувствительностью к инфекционным заболеваниям впервые была обнаружена в 1940 году аспирантом из Оксфорда кенийского происхож­дения Антони Аллисоном (Anthony Allison). Он предполо­жил, что распространенность генетического заболевания крови серповидной анемии может быть связана с широким распространением малярии в этих районах. Мутация сер­повидной анемии, которая ведет к повреждению красных кровяных телец крови, часто вызывает смертельный исход, если дефектные гены находятся на обеих хромосомах. Одна копия гена не смертельна, хотя также ухудшает физиологи­ческие показатели больного. Но зато люди с одной копией дефектного гена совершенно устойчивы к малярии. Аллисон убедился в этом, взяв пробы ДНК у людей, населяющих наи­более маляриеопасные районы Западной Африки. Была установлена четкая закономерность — чем чаще случаются вспышки малярии в данном районе, тем чаще у людей выяв­ляется дефектный ген серповидной анемии. Этот ген также выявлен у афроамериканцев, чьи предки жили в западной Африке. Сегодня им приходится дорогой ценой платить за то, что позволило их предкам выжить под натиском страш­ной болезни. Другая форма генетически обусловленной анемии — талассемия, встречающаяся в средиземноморских странах и Юго-Восточной Азии, также возникла и закрепи­лась под прессингом возбудителя малярии.

Гемоглобина крови, замена единственной «буквы» в котором ведет к серповидной анемии, оказался далеко не единственным геном, зависимым от малярии. Видимо, этот ярчайший пример — лишь вершина айсберга. Была описа­на еще дюжина генов, мутации в которых возникли и закре­пились при участии в селекции малярийного плазмодия.

Но и малярия не единственна в своем роде. По крайней мере в двух генах мутации были обусловлены повышением устойчивости к туберкулезу, в частности, мутация в гене рецептора витамина D. Эту же мутацию также связывают с предрасположенностью к остеопорозу. «Представляется вполне вероятным, — пишет Адриан Хилл (Adrian Hill) из Оксфордского университета, — что естественный отбор по признаку устойчивости к туберкулезу был причиной массо­вого распространения гена, ведущего к остепорозу костей» (Gilbert S. С. et al. 1998. Association of malaria parasite popu­lation structure, HLA and immunological antagonism. Science 279:1173-1177).

Затем были получены сведения, что мутация в гене, веду­щая к муковисцидозу, защищает организм от сальмонелле- зов, в частности — от брюшного тифа. Муковисцидоз — это страшное заболевание, поражающее легкие и кишечник, но возникает оно только в том случае, если на обеих хро­мосомах 7 будет поврежден ген CFTR Наличие одного де­фектного гена не ведет к генетическому заболеванию, но предохраняет от кишечных инфекций, вызываемых бак­териями рода Salmonella. Дело в том, что эти бактерии рас­познают на поверхности клеток кишечника белок, кодиру­емый геном CFTR, и используют его для проникновения внутрь клеток. Если половина белков будет повреждена в результате замены «букв» в гене CFTR, микробу станет не к чему прицепиться. Брюшной тиф, свирепствуя в средние века и убивая всех людей с нормальной версией важного для человека белка, способствовал закреплению и распро­странению мутантной версии. Но поскольку два дефектных гена вели к быстрой смерти, частота мутации в популяции людей закрепилась на определенном уровне (Pier. G. В. et al. 1998. Salmonella typhi uses CFTRto enter intestinal epithelial cells. Nature 393: 79-82).

Примерно у каждого пятого человека на Земле водорас­творимый белок группы крови (кодируемый геном А или В) не проникает в слюну и другие тканевые жидкости из-за му­тации в другом гене. Эти люди чаще страдают от одних ин­фекционных заболеваний, таких как менингит, грибковые инфекции и инфекционные воспаления мочевыводящих путей, но зато они более устойчивы к гриппу и другим ре­спираторным вирусам. Куда ни посмотри, причиной гене­тической вариабельности оказываются инфекционные за­болевания (Hill А. V. S. 1996. Genetics of infectious disease re­sistance. Current Opinion in Genetics and Development 6: 348-353).

Страшные эпидемии и моры, косившие наших предков на протяжении сотен тысяч лет, — чума, оспа, корь, тиф, грипп, сифилис, скарлатина и прочие неизлечимые инфек­ции — оставили след не только в нашей истории, но и на­шем геноме. Мутации, которые делали наших предков хоть немного устойчивее к этим инфекциям, закреплялись в ре­зультате естественного отбора. Но за невосприимчивость к инфекционным болезням приходилось платить свою цену — от принесения в жертву части популяции, как в слу­чае с серповидной анемией, до неудобств с переливанием крови.

Несмотря на то что тысячи лет инфекционные болезни были бичом человечества, до недавнего времени значение инфекций недооценивалось. Многие болезни, которые принято было связывать с загрязнением среды, вредной профессией или неправильной диетой, теперь рассма­триваются как результат хронических инфекционных за­болеваний, вызываемых ранее неизвестными бактериями и вирусами. Наиболее ярким примером является история с язвенной болезнью. Многие фармацевтические компа­нии заработали огромные капиталы на разработке и прода­же медикаментов, устраняющих симптомы язвы, тогда как для полного излечения достаточно было правильно подо­брать антибиотики. Оказалось, что язву вызывает микро­организм Helicobacter pylori. Заражение обычно происходит в детском возрасте и именно инфекция ведет к язве, а не переедание, стрессы и жизненные неудачи. Также много свидетельств о том, что заболевания сердца связаны с ин­фицированием хламидиями и вирусом герпеса. Выявлены вирусы, ведущие к артритам, и даже такие заболевания, как хроническая депрессия и шизофрения, связывают с актив­ностью редкого нейротропного вируса болезни Борна, ко­торый обычно вызывает заболевания у лошадей и кошек. Вероятно, не все эти взаимосвязи подтвердятся будущими исследованиями. Вполне возможно, что больные органы привлекают микробов, и инфекция становится вторичным, а не первичным фактором. И все же, известно, что склон­ность к заболеваниям сердца также передается по наслед­ству. Возможно, что связь нужно искать не между генами и сердцем, а между мутацией и устойчивостью к определен­ной инфекции (Ridley М. 1997. Diseases. Phoenix, London).

Если в геноме отпечатались свирепствовавшие эпиде­мии, то по генетическим различиям разных народов мож­но судить о том, какие именно заболевания были бичом для наших предков. Тот факт, что у американских индейцев преимущественно была группа крови О, может свидетель­ствовать о том, что первопоселенцы Америки не сталкива­лись с холерой и другими острыми кишечными заболевани­ями, по крайней мере до появления европейцев. Хотя и в Старом Свете холера была не таким уж распространенным заболеванием, не считая эндемичных очагов в долине реки Ганг. Только в 1830 году эпидемия холеры распространи­лась на всю Европу, Африку и Америку. Наверное, нам сле­дует поискать другое, более убедительное объяснение пре­валирования группы О у коренного населения Америки, тем более что у предков индейцев, как стало известно в ре­зультате изучения древних мумий в Северной Америке, за­хороненных еще до открытия Америки Колумбом, группа крови была А и В. Создается впечатление, что гены А и В были выдавлены из популяции индейцев каким-то другим фактором, характерным только для американского конти­нента. Вполне возможно, что в роли этого поршня высту­пил сифилис — болезнь, родиной которой многие ученые считают Америку (дискуссии продолжаются, но явные при­знаки сифилиса были обнаружены на скелетах индейцев, умерших до 1492 года, тогда как нет ни одного достоверно­го свидетельства о сифилисе в Европе до этого времени).

Люди с группой крови О немного менее чувствительны к сифилису, чем люди с другими группами крови (Cavalli- Sforza L. L., Cavalli-Sforza F. 1995. The great human diasporas. Addison Wesley, Reading, Massachusetts).

Узнав о связи между группой крови и холерой, мы гото­вы принять еще более удивительные зависимости. Пред­ставьте себе, что вы уважаемый профессор. И вот однажды вы попросили своих студентов, юношей и девушек, носить несколько дней тенниски, не пользуясь дезодорантами и духами, а затем принести эти тенниски вам. Наверное, студенты подумали бы, что вы переутомились или шутите над ними. Они бы еще более удивились, если бы вы пред­ложили аудитории понюхать грязную одежду и выбрать ту тенниску, запах у которой в подмышечной области больше всего им понравился. Не пора ли вызывать врача? Но насто­ящие ученые лишены предрассудков и ложной брезгливо­сти. Именно такой эксперимент провели Клаус Ведеркинд (Claus Wederkind) и Сандра Фюри (Sandra Ftiri). Они обна­ружили, что мужчины и женщины больше всего предпочи­тают (или считают менее противным) запах представите­лей противоположного пола, которые генетически наибо­лее далеки от них. Ведеркинд и Фюри обратили внимание на ген МНС, лежащий на хромосоме 6. Белок этого гена уча­ствует в определении иммунной системой организма своих и чужих белков. Ген оказался чрезвычайно изменчивым. В опытах на мышах ученые обнаружили, что самка мыши отдает предпочтение самцам, у которых ген МНС макси­мально отличается от ее собственного гена, о чем она судит по запаху мочи самца. Ведеркинд и Фюри задумались, а не сохранилось ли у людей чутье на альтернативный генотип. Оказалось, что женщинам также больше нравился запах тех мужчин, которые наиболее сильно отличались от них генетически. Только женщины, принимающие противоза­чаточные таблетки, не могли определить, какой запах им нравится, — известно, что контрацептивы ослабляют обо­няние. Ведеркинд и Фюри пришли к выводу: «Нет запаха, одинаково хорошего для всех. Все зависит от того, кто нюхает» (Wederkind С., Ftiri S. 1997. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterogeneity? Proceedings of the Royal Society of London, Series В 264: 1471-1479).

Данный эксперимент на мышах интерпретировали обычно в том плане, что предпочтение генетически от­даленного партнера закрепилось генетически, поскольку предупреждает имбридинг— близкородственное скрещи­вание, ведущее к проявлению рецессивных генетических заболеваний. Но такие предпочтения можно объяснить также в свете наших знаний о группах крови. Как вы пом­ните, наиболее устойчивые к холере дети появлялись в се­мьях, где у одного из родителей был генотип АА, а у дру­гого — ВВ. Подобная параллельная эволюция характерна и для многих других пар генов, в том числе и для гена МНС, который является ключевой фигурой в развитии устойчи­вости ко многим заболеваниям. В таком случае сочетание в геноме разных вариантов гена, обеспечивающих устойчи­вость к максимально широкому спектру инфекционных за­болеваний, вполне объясняет эволюционно закрепленное стремление друг к другу партнеров с разными генотипами.