Геном

ли им удастся изобрести бомбу, которая самостоятельно со­биралась бы из груды металла и кучи взрывчатки, хотя кро­лики в этой же пустыне каждый день успешно справляются с подобной задачей.

Никакие другие аналогии не позволяют нам понять, как природе удалось совершить этот подвиг. Где находится тот прораб, который руководит развитием яйцеклетки, и где хранится план развития? Если отложить пока версию о Деснице 1осподней, то становится очевидным, что план на­ходится внутри яйцеклетки. Кажется непостижимым, что сложно организованный организм может получиться из неорганизованной протоплазмы. Не удивительно, что не­сколько столетий назад большой популярностью пользова­лись теории преформации. Благодаря богатому воображению исследователям удавалось увидеть внутри сперматозоида маленького гомункулуса. Теория преформаций, как отметил еще Аристотель, просто отодвигает проблему вглубь, по­скольку не объясняет, каким образом в сперматозоиде смог появиться сложно организованный гомункулус. Более позд­ние теории были не лучше, хотя наш старый знакомый, Уильям Бэтсон, неожиданно близко подошел к ответу. Он предположил, что развитием организма управляет упорядо­ченная серия частиц или сегментов внутри яйцеклетки. Для процесса развития он предложил термин гомеозис. В 70-х го­дах прошлого столетия за дело взялись математики и пред­ложили многочисленные формулы, теорию стоячей волны и прочие сложности. Математики ошибались. Природа на­шла гораздо более простое решение, хотя точность и высо­кая надежность процесса развития организма поражает во­ображение. И тут не обошлось без генов — именно они вы­ступают в роли прорабов и хранителей плана, записанного в цифровом формате. Большая группа генов, управляющих развитием, лежит посередине хромосомы 12- Обнаружение этих генов и открытие принципа их работы — это, пожалуй, один из наиболее крупных интеллектуальных призов, заво­еванных современной генетикой, после того как был взло­ман код ДНК (Baterson W. 1894. Materials for the study of varia­tion. Macmillan, London).

Яйцеклетка кажется неорганизованным сгустком прото­плазмы. Но вот происходит серия делений клетки, и воз­никают две оси симметрии, проходящие от передней части эмбриона к задней и от спины к животу. У дрозофил и ля­гушек инструкции эмбриону идут от материнских клеток, которые указывают, где у эмбриона должна быть голова, а где зад. У мышей и у человека асимметричность в развитии возникает позже, и никто точно не знает каким образом. Вероятно, критическим моментом является прикрепление сгустка клеток к стенке матки.

У дрозофил и лягушек асимметричное развитие происхо­дит под управлением градиентов различных веществ, син­тезируемых материнскими клетками. Нет сомнений, что у млекопитающих развитие эмбриона также контролируется химическими градиентами. Каждая клетка эмбриона анали­зирует химический состав жидкости вокруг себя, посылает информацию в свой навигационный мини-компьютер и по­лучает ответ: «я нахожусь в нижней части организма ближе к животу». Всегда полезно знать, где ты находишься.

Но знание местоположения — это только начало. Другой вопрос, что следует делать в той точке организма, где клет­ка обнаружила свое присутствие. За это отвечает ряд гомео- зисныхтеиоъ. По сигналам из внешней среды эти гены вклю­чают программу развития исходной клетки в клетку крыла или почки. Безусловно, внутри клетки нет никаких планов и инструкций, просто включение рецептором одного гена влечет за собой серию включений других генов, а те запу­скают следующие гены и так далее шаг за шагом. Человеку проще понять развитие по плану или инструкциям, чем представить себе длинный и сложный путь от яйцеклетки к организму как децентрализованный самоуправляемый процесс, которым он и является. Поскольку каждая клетка организма содержит в себе весь геном, нет необходимости ждать команд от кого-либо еще. В каждой клетке достаточ­но информации для самостоятельного развития. Важно только правильно определить свои координаты в организ­ме. Нам трудно представить такой путь самоорганизации, поскольку мы привыкли, что в нашем обществе все реше­ния принимает правительство. Может, это нам стоит по­пробовать жить по-иному (Taut/ D., Schmid К. J. 1998. From genes to individuals: developmental genes and the generation of the phenotype. Philosophical Transections of the Royal Society of London, Series В 353: 231-240).

Благодаря большой скорости размножения и нетребо­вательности мушки дрозофилы стали излюбленным объек­том исследований для генетиков еще в начале прошлого ве­ка. Огромной стае плодовых мушек мы должны быть благо­дарны за открытие базовых принципов генетики. Именно на дрозофилах было показано, что хромосомы содержат в себе единицы наследственности — гены, и именно на пло­довых мушках Мюллер открыл явление мутагенеза, вызван­ного рентгеновским облучением. Среди мутантных мушек, полученных таким путем, ученые стали обнаруживать эк­земпляры с нарушениями в развитии организма: с лапками вместо усиков или дополнительной парой крыльев вместо жужжалец. Эти изменения указывали, что что-то неладно с гомеозисными генами.

В конце 1970-х годов два немецких исследователя, Яни Нюссляйн-Фолхард (Jani Nusslein-Volhard) и Эрик Вишаус (Eric Wieschaus), решили описать и изучить все известные мутации развития у дрозофил. Они добавляли в питатель­ную среду для мух мутагенные вещества и отбирали экзем­пляры, у которых лапки, крылья и другие части тела были не на месте. Постепенно стала вырисовываться целостная кар­тина из генов разного масштаба. Стало ясно, что в геноме у дрозофилы есть «стратегические» гены, контролирующие развитие основных частей тела: головы, груди и брюшка. Другие «тактические» гены определяют развитие лапок, уси­ков и крыльев на основных частях тела. И, наконец, «локаль­ные» гены контролируют отдельные сегменты или области на туловище и конечностях мухи. Другими словами, гомео- зисные гены дрозофилы разделены на артели и бригады со своими прорабами и руководителями, между которыми весь организм мухи поделен на зоны ответственности (Nusslein-Volhard J., Wieschaus E. 1980. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 287: 795-801).

Открытие было совершенно неожиданным. Раньше счи­талось, что каждая часть тела развивается самостоятельно в соответствии с сигналами от соседних органов. Идея о том, что для каждой части тела существует свой генетиче­ский план развития, казалась странной и неправдоподоб­ной. Но еще больше сюрпризов принесло открытие и рас­шифровка самих этих генов. Данное открытие признано одним из наиболее ярких достижений науки в XX столетии. Ученые обнаружили кластер из восьми гомеозисных генов, собранных вместе на одной хромосоме. В научных статьях их называют Нож-генами. Но особенно удивительным было то, что каждый из генов контролирует развитие определен­ного сегмента тела дрозофилы, причем на хромосоме эти гены лежат в том порядке, в каком следуют друг за другом сегменты тела. Первый ген контролирует развитие рта, второй — лицевой части головы, третий — задней части го­ловы, четвертый — шейного сегмента, пятый — груди, ше­стой — передней половины брюшка, седьмой — задней по­ловины брюшка и восьмой — отдельных частей на брюшке. Не только гены, но их последовательность на хромосоме оказались не терпящими изменений.

Чтобы оценить всю неожиданность этого открытия, вам следует знать, насколько безразлично организм относится к размещению других генов на хромосомах. В этой книге я целенаправленно подбирал гены на хромосомах, чтобы ввести их в логическую канву книги. Но в предисловии я предупредил вас, чтобы вы не попались на эту удочку, — в распределении генов по хромосомам нет и не может быть никакой логики. Иногда организму бывает полезно, чтобы один ген находился рядом с другим, но эти союзы крайне непостоянны. Что касается гомеозисных генов, то это, по­жалуй, единственный случай, когда очередность генов на хромосоме имеет смысл.

На очереди уже стоял следующий сюрприз. В 1983 году группа ученых из лаборатории Уолтера Геринга (Walter Gehring) в Базеле обнаружила, что все гомеозисные гены содержат внутри одинаковую последовательность из 180 нуклеотидов. Ее назвали гомеоблоком. Сначала это показа­лось странным: если все гены одинаковы, то почему один дает команду на развитие лапок, а другой — на развитие уси­ков? Но, видимо, эти команды зашифрованы в остальной части генов. У всех электроприборов есть вилка для вклю­чения в сеть. Невозможно отличить тостер от лампы, если смотреть только на вилку электропитания. Аналогия между гомеоблоком и вилкой включения в сеть оказалась очень близкой. Гомеоблоку соответствует фрагмент белка, с помо­щью которого этот белок может прикрепляться к молекуле ДНК и включать или выключать другие гены. Все гомеозис­ные гены оказались прописями регуляторных белков, роль которых состоит в управлении другими генами.

Ученые использовали стабильную структуру гомеоблоков для поиска гомеозисных генов в других геномах точно так же, как старьевщик роется на свалке в поисках приборов с вилками электропитания. Коллега Геринга Эдди де Робертис (Eddie de Robertis), действуя, скорее, интуитивно, обнару­жил среди генов лягушки такие, в которых содержалась по­следовательность нуклеотидов, напоминающая гомеоблок. Затем ученый перешел к генам мыши. И здесь нашлись гены практически с таким же участком ДНК из 180 «букв». Точно так же, как и у дрозофилы, в геноме мыши эти гены были объединены в кластеры (отличие состояло в том, что было обнаружено четыре кластера гомеозисных генов) и, более того, в кластере гены были организованы в том же порядке: спереди — «ген головы», сзади — «ген хвоста».

Обнаруженная гомология между мышью и мушкой дро­зофилой была довольно неожиданной, поскольку означала, что для правильного развития эмбрионов всех организмов важно не только наличие нужных генов, но и их правиль­ная очередность на хромосоме. Но еще больше поразило то, что гомеозисные гены мухи и мыши были сходными. Так, первый ген в кластере у дрозофилы, названный lab, в точности походил на первые гены трех кластеров в геноме мыши: аг, Ы и di, — и все последующие гены в кластере соот­ветствовали своим аналогам в обоих геномах (McGinnis et al. 1984. A homologous protein coding sequence in Drosophila homeotic genes and its conservation in other metazoans. Cell 37: 403-408; Scott M., Weiner A. J. 1984. Structural relation­ships among genes that control development: sequence homo­logy between the Antennapedia, Ultrabithorax, and fushi tarazu loci of Drosophila. Proceedings of the National Academy of Science of the USA81: 4115-4119).

Есть, конечно, и отличия. В геноме мыши 39 Нох– генов, организованных в четыре кластера, и в конце каждого кла­стера есть по пять дополнительных генов, которых нет у дрозофилы. Кластеры также отличаются между собой. Некоторые гены представлены в одних кластерах и про­пущены в других. Но сходство гомеозисных генов мухи и мыши все же будоражит воображение. Это было настолько неожиданное открытие, что многие эмбриологи даже не восприняли его всерьез. Было очень много скептицизма и разговоров о том, что открытие является результатом силь­ного преувеличения случайных совпадений. Один ученый вспоминал, что когда впервые услышал об этом открытии, сразу же отбросил его как «очередную сумасбродную идею Геринга». Но очень скоро стало ясно, что Геринг не шутил. Джон Мэдцокс (John Maddox), редактор журнала Nature (Nature— самый рейтинговый и авторитетный междуна­родный биологический журнал — примеч. ред.), назвал это открытие самым важным за последние годы в генетике. Эмбриологи должны низко поклониться мушке дрозофиле. В геноме человека тоже есть //ох-кластеры. Их столько же, сколько и у мыши, и один из них — кластер С — лежит на хромосоме 12.