Геном

Старение оказалось именно тем признаком, который находится под контролем многих генов. Джордж Мартин (George Martin) подсчитал, что на процесс старения у чело­века влияют до 7 ООО генов, т.е. 10% от общего числа генов.

Поэтому абсурдно называть какой-то отдельный ген геном старения. Старение представляет собой практически одно­временное разрушение многих систем организма, так что любой ген, определяющий функциональность той или иной системы, можно отнести к генам старения. И здесь есть своя эволюционная логика. Любой ген безнаказанно может нака­пливать в себе мутации, если их разрушительное влияние проявится уже после окончания репродуктивного периода жизни (Austad S. 1997. Why we age. John Wiley, New York).

Совсем не случайно получилось, что бессмертные ли­нии клеток человека, поддерживаемые в лабораториях всего мира, произошли из раковых опухолей. Наиболее известная из них — линия HeLa, выделенная из опухоли шейки матки пациентки Генриетты Лэкс (Henrietta Lacks), чернокожей женщины, умершей в 1951 году. Ее раковые клетки настолько бурно пролиферируют, что часто загряз­няют другие лабораторные образцы и подавляют рост лю­бых других культур в чашках Петри. В 1972 году случайным образом они оказались в одной российской лаборатории, где исследователи по ошибке посчитали, что имеют дело с инфицированием ткани каким-то новым неизвестным он­ковирусом. Клетки HeLa используют для создания поливак­цин, и они уже побывали в космосе. Суммарная масса всех культур HeLa по всем лабораториям мира сейчас в 400 раз превышает вес собственного тела Генриетты. Удивительно, но они бессмертны. Правда, никому не пришло в голову спросить разрешения на проведение подобных исследова­ний ни у Генриетты Лэкс, ни у членов ее семьи, которые были шокированы таким клеточным бессмертием любимо­го человека. Опомнившись, ученые Атланты объявили 11 октября днем «героини науки» Генриетты Лэкс.

Клетки HeLa имеют на своих хромосомах неукорачива- ющиеся теломеры. Но если в культуру ткани добавить «ан­тисмысловую» РНК (т.е. РНК, содержащую обратный текст РНК теломеразы, в результате чего антисмысловая РНК прикрепляется к теломеразной и блокирует ее), то клет­ки HeLa теряют свое бессмертие. Они стареют и умирают примерно после 25-го деления (Feng J. et al. 1995. The RNA component of human telomerase. Science 269: 1236-1241).

Раковым клеткам нужна активная теломераза. Опухоль черпает силы в эликсире молодости и бессмертия. Но при этом рак является квинтэссенцией старения. Частота воз­никновения онкологических заболеваний прямо пропорци­ональна возрасту. У одних видов эта кривая растет быстрее, у других медленнее, но сохраняется та же зависимость. Нет ни одного организма на Земле, у которого частота возник­новения рака в юном возрасте была бы больше, чем в ста­рости. Возраст является самым канцерогенным фактором. Все остальные факторы окружающей среды, и в частности курение, являются второстепенными, поскольку их влияние сводится к ускорению старения. Курение повреждает клетки легких, что стимулирует деление клеток для восстановления ткани. Следовательно, с точки зрения длины теломер они становятся старее, чем могли бы быть. Ткани, предрасполо­женные к возникновению раковых опухолей, отличаются от других тканей тем, что в них деление клеток происходило чаще для восстановления повреждений, причиняемых дру­гими факторами. К таким тканям относятся кожа, семенни­ки, легкие, позвоночник, желудок и лимфоциты крови.

Возникла парадоксальная ситуация. Сокращение те- ломеров ведет к раку, но без теломеразы, которая делает теломеры длиннее, раковые клетки не могут жить. Дело в том, что включение гена теломеразы является уже послед­ней ступенькой превращения клетки ткани в злокачествен­ную клетку опухоли. Теперь понятно, почему удачное кло­нирование белков теломеразы в компании Geron вызвало такой ажиотаж среди врачей, работающих над созданием лекарств против рака. Если удастся найти в теломеразе уяз­вимое место, то раковую опухоль можно будет смертельно поразить, заставив ее стареть с каждым циклом деления.

Хромосома 15 Мужское и женское начало

В музее Прадо в Мадриде есть пара картин придворного художника XVII столетия Хуана Карреньо де Миранда (Juan Carreno defMiranda) с названиями «La Monstrua vestida» и «La Monstrua desnuda» («Одетый монстр» и «Раздетый монстр»). На картинах изображена очень толстая пятилет­няя девочка Евгения Мартинес Валлехо (Eugenia Martinez Vallejo), не красавица, но все же не монстр. Что-то в ее виде не так, как должно быть: необычная для ее возраста полно­та, маленькие ручки и ножки, странной формы рот и глаза. Видимо, ее для забавы выставляли в цирке. Врач с перво­го взгляда на картины скажет, что перед нами типичный случай редкого генетического заболевания — синдрома Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом рождаются рых­лыми с мертвенно-бледной кожей, сначала отказываются от груди, но потом начинают есть как не в себя. Им совер­шенно не знакомо чувство сытости, поэтому они страдают от ожирения. Известен случай, когда ребенок с синдромом Прадера-Вилли, сидя на заднем сидении автомобиля, съел 0,5 кг сырого бекона, пока родители ехали из магазина с по­купками. Для людей с этим синдромом характерны корот­кие руки и ноги, недоразвитые половые органы и слегка заторможенная психика. Часто они закатывают истерики, особенно если им не дают еды, но также для них характер­но, как сказал один доктор, «исключительное проворство в собирании паззлов» (Holm V. et al. 1993. Prader-Willi syn­drome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91: 398-401).

Синдром Прадера-Вилли впервые описан в Швейцарии в 1956 году. Мы могли бы отнести этот синдром ко многим другим генетическим заболеваниям, о которых я обещал не рассказывать в этой книге, потому что ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ. Но с этим синдро­мом связана одна интересная особенность, раскрывающая некоторые принципы работы генома. В 1980-х годах врачи заметили, что, как и все остальные генетические заболева­ния, синдром Прадера-Вилли часто встречается в одних се­мьях на протяжении нескольких поколений, но временами проявляется как совершенно другое заболевание — синдром Ангельмана. Заболевание настолько другое, что его можно было бы назвать антиподом синдрома Прадера-Вилли.

Гарри Ангельман (Harry Angelman) работал доктором в Уоррингтоне, Ланкашир (Warrington, Lancashire), когда впервые установил взаимосвязь между редкими случаями появления так называемых детей-марионеток и наследуе­мым генетическим заболеванием. В отличие от синдрома Прадера-Вилли дети с синдромом Ангельмана рождают­ся с повышенным тонусом мышц, плохо спят, отличаются худобой, гиперактивностью, для них характерна малень­кая голова и большой рот, из которого часто выглядывает слишком большой язык. Походкой они напоминают мари­онеток, поэтому их часто так и называют. Для них также характерно постоянно хорошее расположение духа, улыб­ка до ушей и приступы неуемного смеха. К сожалению, ве­селый нрав сопровождается значительной умственной от­сталостью. Часто они даже не умеют разговаривать. Дети с синдромом Ангельмана рождаются реже, чем дети с син­дромом Прадера-Вилли, но очень часто оба синдрома на­блюдаются в одних и тех же семьях в разных поколениях (Angelman Н. 1965. 'Puppet' children. Developmental Medicine and Child Neurology 7: 681-688).

Как вскоре стало известно, оба синдрома вызывались проблемами в одной и той же части хромосомы 15. Отличие состояло лишь в том, что в случае синдрома Прадера-Вилли дефект наследовался от отца, тогда как в случае синдрома Ангельмана — от матери.

Этот факт противоречит всему, что мы узнали о генах, начиная еще с Грегора Менделя. Мы говорили, что в осно­ве наследования лежит простая запись информации в виде генетического (цифрового по своей сути) кода. Теперь же мы узнаем, что гены несут в себе не только прописи бел­ков, но и что-то вроде печати в паспорте с указанием ме­ста рождения — импринтинг. Нечто особенное есть в генах, полученных от матери и от отца, что позволяет отличить их, как будто в одном из случаев текст генетического кода пишется курсивом. В некоторых тканях работают не оба гена на разных хромосомах, а только материнский или только отцовский. Поэтому мутация в одном и том же гене может проявляться по-разному, в зависимости от того, при­шла она от отца или от матери, что и имеет место в случае с синдромами Прадера-Вилли и Ангельмана. Как клетки отличают отцовские гены от материнских, пока до конца не ясно, но некоторые гипотезы уже начинают появлять­ся. Другой интересный вопрос: в силу каких причин в ходе эволюции возник импринтинг материнских и отцовских генов, какие преимущества это дает организму и популя­ции в целом?

В начале 1980-х годов две группы ученых, работающие в Филадельфии и в Кембридже, одновременно сделали уди­вительное открытие. Они пытались получить мышь только от одного родителя. Поскольку в те времена клонировать мышь из соматических клеток тела было еще невозможно (ситуация быстро стала меняться после успешного опыта с овцой Долли), группа исследователей в Филадельфии просто слила вместе два проядрышка оплодотворенных яйцеклеток. Когда сперматозоид проникает в яйцеклетку, его ядро с хромосомами еще некоторое время соседству­ет с ядром яйцеклетки, не сливаясь с ним. Такие ядра вну­три яйцеклетки называются проядрышками. Ловкие ученые с помощью пипеток извлекают одно из проядрышек и заме­няют его другим. Можно слить проядрышки из двух яйце­клеток или из двух сперматозоидов, в результате чего полу­чается яйцеклетка с полным набором хромосом, но только от отца или только от матери. В Кембридже с этой целью использовали другой подход, но результат получился тот же. И в обоих случаях эксперимент закончился неудачей. Эмбрионы не смогли нормально развиваться и вскоре по­гибли в матке.

В случае с материнскими хромосомами эмбрион сна­чала развивался нормально, но не образовывал плаценту, без которой быстро погибал. Напротив, когда в яйцеклет­ке объединили только отцовские хромосомы, получалась большая плацента и покровы эмбриона, но самого эмбрио­на внутри не было. Вместо эмбриона разрасталась дезорга­низованная масса клеток, в которой нельзя было различить никаких частей тела (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and pater­nal genomes. Cell 37: 179-183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature ?>\V. 374-376).

Результаты экспериментов позволили сделать неожи­данный вывод: отцовские гены ответственны за развитие плаценты, а материнские гены — за дифференциацию кле­ток эмбриона в органы и части тела. Почему появилось та­кое распределение труда между отцовскими и матерински­ми генами? Пятью годами позже Дэвид Хэйг (David Haig) из Оксфорда утверждал, что знает ответ на этот вопрос. Он просто взглянул на плаценту не как на материнский орган для вскармливания своего чада, а как на орудие па­разитизма, которое использует эмбрион для вытягивания питательных веществ из крови матери и подавления вся­кого противодействия с ее стороны. Плацента буквально врастает в материнскую плоть, заставляет расширяться кровеносные сосуды и выделяет гормоны, которые повы­шают кровяное давление и содержание сахара в крови ма­тери. Материнский организм в ответ повышает уровень ин­сулина в крови, чтобы как-то противодействовать инвазии. Интересно, что в тех случаях, когда плацента не выделяет активные гормоны, отношения эмбриона с материнским организмом складываются более дружелюбно. Другими словами, хотя у матери и эмбриона единая цель, они часто не могут добиться согласия относительно способов ее до­стижения и того, какие ресурсы мать должна предоставить своему ребенку. Эти споры продолжаются и после рожде­ния ребенка, во время отлучения от груди, а впрочем, и все остальные годы.