Геном

Геном эмбриона наполовину состоит из материнских ге­нов, что может привести к конфликту интересов: должны ли материнские гены больше заботиться об эмбрионе или о самой матери. Отцовским генам эмбриона такой конфликт не грозит. Материнский организм их интересует только с точки зрения предоставления пищи и укрытия на время развития эмбриона. В терминах человеческого общества мужские гены просто не доверяют женским генам такой ответственный момент, как создание плаценты, и берут этот процесс под свой персональный контроль. Именно поэтому у эмбрионов, которые образовались в результате слияния двух проядрышек сперматозоидов, так хорошо по­лучалась плацента.

Исходя из своих чисто теоретических гипотез, Хэйг сделал практические выводы, которые очень скоро под­твердились экспериментально. Так, он предположил, что у яйцекладущих животных не должно быть импринтинга материнских и отцовских генов, поскольку внутри яйца эм­бриону бессмысленно спорить с организмом матери о раз­мерах желтка, выделенного для его пропитания. Эмбрион оказывается вне организма матери еще до того, как получа­ет возможность как-либо манипулировать ее организмом. Даже у сумчатых животных, таких как кенгуру, у которых роль плаценты выполняет складка кожи на животе, по ги­потезе Хэйга не должно быть импринтинга генов. Сейчас уже известно, что Хэйг был прав. Импринтинг характерен только для плацентарных млекопитающих и для покрыто­семенных растений (Haig D., Westoby М. 1989. Parent-spe­cific gene expression and the triploid endosperm. American Naturalist 134: 147-155).

Кроме того, вскоре Хэйг с триумфом отметил, что еще один случай импринтинга был зафиксирован для пары ге­нов в геноме мыши именно там, где он предсказывал: в си­стеме регуляции скорости роста эмбриона. Речь идет о гене, кодирующем небольшой белок IGF₂, напоминающий инсулин. Этот белок постоянно обнаруживается в тканях эмбриона, но отсутствует у взрослых организмов. В эм­брионе есть другой белок, IGF₂R, который прикрепляет­ся к белку IGF₂, хотя смысл этого взаимодействия пока не ясен. Возможно, его задача состоит в удалении белка IGF₂ из организма. А теперь внимание. Оба гена, IGF₂ и IGF^R, диверсифицированы по происхождению: первый считы- вается только с отцовской хромосомы, а второй — только с материнской. Видимо, здесь мы наблюдаем пример не­большого противостояния между родительскими генами: отцовский ген пытается ускорить развитие эмбриона, а материнский — притормаживает его (Haig D., Graham С. 1991. Genomic imprinting and the strange case of the insulin­like growth factor II receptor. Cell 64: 1045-1046).

По теории Хэйга половой импринтинг как раз дол­жен проходить по таким конкурирующим парам генов. Подобная ситуация должна проявляться и в геноме челове­ка. Человеческий ген IGF на хромосоме 11 также считыва- ется только с отцовской хромосомы. Бывают случаи, когда на одной хромосоме оказывается две копии этого гена, что вызывает синдром Беквита-Видемана. В этом случае серд­це и печень вырастают слишком большими. Кроме того, развитие эмбриона часто сопровождается появлением опухолей. Для гена 1GFJI у человека импринтинг не обна­ружен, но, похоже, эту роль взял на себя другой диверсифи­цированный ген, Н₁₉.

Если два диверсифицированных гена только то и дела­ют, что воюют друг с другом, наверное, их можно было бы отключить без вреда для организма? Как ни странно звучит эта гипотеза, но такое возможно. Разрушение обоих генов не мешает развитию нормального эмбриона мыши. Мы воз­вращаемся к теме, которую уже рассматривали на примере хромосомы 8, к вопросу об эгоистичных генах, работаю­щих исключительно ради самих себя и совершенно не за­ботящихся о процветании организма и популяции. Многие ученые полагают, что в половом импринтинге генов нет никакого рационального зерна с точки зрения пользы для организма. Это лишь еще одно подтверждение теории эго­истичных генов и полового антагонизма.

Как только мы начинаем мыслить категориями эгои­стичных генов, в голову приходят неожиданные идеи и гипотезы. Рассмотрим одну из них. Эмбрионы в одной утробе, управляемые отцовскими генами, могут вести себя по-разному в зависимости от того, какой набор генов им до­стался. Эти конкурентные различия будут особенно сильно проявляться в тех случаях, когда яйцеклетки были оплодот­ворены семенем разных отцов, что в природе встречается довольно часто. Конкуренция между эмбрионами может вести к отбору более эгоистичных отцовских генов. От по­добных рассуждений очень просто перейти к практике и экспериментально проверить нашу догадку. Хорошим объ­ектом исследований являются мыши. Разные виды мышей существенно отличаются своим поведением. Так, для самок вида Peromyscus maniculatus характерны беспорядочные поло­вые связи, поэтому в каждом помете можно найти мышат от разных отцов. В другом виде, Peromyscus polionatus, самки моногамны и сохраняют верность своему единственному из­браннику. Все мышата в помете происходят от одного отца.

Что произойдет, если мы скрестим между собой мышей этих двух видов, P. maniculatus и P. polionatus? Внешний вид потомства будет зависеть от того, к каким видам относились самец и самка. Если взять самца P. maniculatus (с беспоря­дочными половыми связями), то у самки P. polionatus родят­ся мышата невероятно крупного размера. Если отцом будет моногамный P. polionatus, то у самки P. maniculatus мышата родятся очень мелкими. Вы уловили суть эксперимента? Отцовские гены вида P. maniculatus развивались в условиях жесткой конкурентной борьбы в утробе за материнские ре­сурсы с другими эмбрионами, некоторые из которых даже не были их родственниками. Материнские гены P. maniculatus, в свою очередь, развивались таким образом, чтобы позво­лить матери урезонить свои слишком активные эмбрионы. Отцовские и материнские гены вида P. polionatus эволюцио­нировали в гораздо менее агрессивных условиях, поэтому у самки данного вида не было средств, чтобы противосто­ять отцовским генам вида P. maniculatus, а отцовские гены P. polionatus были недостаточно активными, чтобы эмбрио­ны могли взять свое в утробе самки P. maniculatus. Это вело к тому, что в одном эксперименте мышата оказались слиш­ком большими, а в другом — недоразвитыми. Яркая иллю­страция к теме импринтинга генов (Dawson W. 1965. Fertility and size inheritance in a Peromyscus species cross. Evolution 19: 44-55; Mestel R. 1998. The genetic battle of the sexes. Natural History 107: 44-49).

Никакая теория не обходится без изъянов. Данная тео­рия слишком проста, чтобы быть правдоподобной. В част­ности, исходя из этой теории, можно предположить, что изменения в диверсифицированных генах должны проис­ходить довольно часто, поскольку временный успех одного из генов в паре генов-антагонистов стимулирует развитие другого гена. Но сравнение диверсифицированных генов у разных видов не подтвердило эту догадку. Напротив, оказа­лось, что такие гены довольно консервативны. Все больше становится ясно, что теория Хэйга объясняет лишь неко­торые случаи импринтинга (Hurst L. D., McVean G. Т. 1997. Growth effects of uniparental disomies and the conflict theory of genomic imprinting. Trends in Genetics 13: 436-443; Hurst L. D. 1997. Evolutionary theories of genomic imprinting. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 211-237. Oxford University Press, Oxford).

Импринтинг генов ведет к удивительным последствиям. У мужчин материнская копия хромосомы 15 содержит в себе знак того, что она пришла от матери. Но уже в следую­щем поколении у дочери или сына эта же хромосома будет содержать знак отцовского происхождения. В какой-то мо­мент должно произойти переключение знака хромосомы на противоположный. Нет сомнений в том, что такое пере­ключение происходит, поскольку только этим можно объ­яснить синдром Ангельмана. Никаких видимых поврежде­ний на хромосоме 15 нет, просто две хромосомы ведут себя так, как будто обе произошли от отца. Это объясняется тем, что в нужный момент в организме матери не произошло переключение знака хромосомы. Возникновение данной проблемы можно проследить в поколениях и обнаружить мутацию в небольшом участке ДНК, непосредственно при­мыкающем к диверсифицированным генам. Это так на­зываемый центр импринтинга, который каким-то образом указывает на происхождение хромосомы. Импринтинг генов осуществляется с помощью метилирования — биохи­мического процесса, о котором мы уже говорили при рас­смотрении хромосомы 8 (Horsthemke В. 1997. Imprinting in the Prader-Willi/Angelman syndrome region on human chro­mosome 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 177-190. Oxford University Press, Oxford).

Как вы помните, метилирование «буквы» С осуществля­ется клеткой для того, чтобы отключить ненужные гены и взять под домашний арест эгоистичные самокопирующие­ся участки ДНК. Но на ранних этапах развития эмбриона при образовании так называемых бластоцитов происходит деметилирование хромосом. Гены затем вновь метилиру­ются на следующем этапе развития эмбриона — гаструля- ции. Однако деметилирование происходит не полностью. Диверсифицированным генам как-то удается ускользнуть от данного процесса, при этом активизируется либо толь­ко материнский ген, либо только отцовский, тогда как дру­гой парный ген остается метилированным (неактивным). Существует много версий того, как это все происходит, но пока нет ни одного экспериментально подтвержденного варианта (Reik W., Constancia М. 1997. Making sense or anti- sense? Nature 389: 669-671).

Именно неполное деметилирование диверсифициро­ванных генов делает такой сложной задачей клонирование млекопитающих. Например, жаб можно очень просто кло­нировать, взяв ядро из любой клетки тела и поместив его в яйцеклетку. Но такую процедуру не удается выполнить с клетками млекопитающих, поскольку в любой клетке как женского, так и мужского организма какая-то часть генов, важных для развития эмбриона, обязательно отключена в результате метилирования. Поэтому вскоре после откры­тия явления импринтинга генов было заявлено, что кло­нирование организма млекопитающих в принципе невоз­можно. В клонированном эмбрионе диверсифицирован­ные гены будут либо включены, либо выключены на обеих хромосомах, что приведет к дисбалансу в развитии эмбри­она. «Таким образом, — делает вывод ученый, открывший импринтинг генов, — успешное клонирование млекопита­ющих с помощью ядер соматических клеток представляет­ся невозможным» (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. СейЪТ.179-183; Barton S. C„ Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature ?Л\: 374-376).