Остеопороз

Деносумаб и кардиоваскулярный риск

RANKL и ОПГ могут также играть роль в регуляции процессов кальцификации сосудов. У мышей с выключенным геном (knocked-out) ОПГ развивается обширный сосудистый кальциноз. ОПГ синтезируется местно в эндотелиальных клетках и может способствовать их выживаемости, снижая минерализацию атерогенных отложений. Различные клинические исследования показали, что уровень циркулирующего ОПГ выше у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно при терминальной стадии почечной недостаточности, его уровень повышается в ответ на воспаление. В одном из исследований на людях, наоборот, была выявлена обратная связь между уровнем ОПГ и эхогенностью каротидных бляшек, т. е. у лиц с более выраженным фиброзом и кальцинозом наблюдалось снижение сывороточной концентрации ОПГ. Ингибирование RANKL снижает интенсивность сосудистой кальцификации у трансгенных мышей (knocked-in), имеющих человеческий ген RANKL, при наличии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Таким образом, помимо ожидаемого протективного влияния на костную ткань, деносумаб может снижать риск атеросклероза. Клинические исследования по эффективности лечения остеопороза и остеопении не выявили различий в количестве кардиоваскулярных событий у пациентов, принимавших деносумаб. Тем не менее это не являлось конечной точкой при оформлении исследования, а отмеченный кардиоваскулярный риск был невысоким (у 6,8 % пациентов в группе плацебо исследования FREEDOM наблюдались сердечно-сосудистые осложнения, инсульты, ИБС и заболевания периферических сосудов). Было бы интересно оценить подгруппы высокого риска с учетом сердечно-сосудистых осложнений в качестве конечной точки исследований по остеопении и остеопорозу, при их проведении у пациентов с повышенным риском атероматоза и глюкокортикоид-индуцированного остеопороза.

Выбор лекарств, полипрагмазия и актуальные сведения: «простота и сложность» фармакологической коррекции риска переломов вследствие остеопороза

Планирование фармакотерапии для снижения риска переломов вследствие остеопороза носит ряд очевидных вопросов, требующих отдельного обсуждения:

1. Портрет типичного пациента, нуждающегося в снижение риска переломов, – это формирование представления о рисках полипрагмазии и комплаентности с пациентом.

2. Основные патогенетические мишени для фармакологических интервенций – выбор оптимальных режимов терапии.

3. Риски кардиоваскулярных событий – факты увеличения кардиоваскулярного риска при приеме кальция.

4. Предупреждение падений.

5. Базовые и дополнительные преимущества рекомендованной дозы витамина D₃ (800 МЕ в сутки).

6. Соблюдение строгих показаний к назначению препаратов

Рисунок 11. Современные компоненты полиморбидности

В первую очередь определим наиболее типичный «медицинский» портрет больного, потенциально требующего фармакологической коррекции риска переломов вследствие остеопороза.

Исходя из опубликованных эпидемиологических исследований [1] набор компонентов современных коморбидных состояний представлен болезнями сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия и атеросклероз), сахарным диабетом типа 2, костно-суставной дегенеративной патологией и нейродегенеративными заболеваниями.

Соответственно лекарственный портфель данного пациента УЖЕ содержит от 3 до 5 лекарственных препаратов.

Понятно, что снижение риска сердечно-сосудистой летальности у пациентов, с точки зрения остеопороза, заключается в снижении потери МПК (непосредственной причины хрупкости кости) и снижение риска падений.

Традиционно, в соответствии с клиническими рекомендациями, фармакологическая коррекция риска переломов вследствие остеопороза включает следующие группы лекарственных средств:

АНТИРЕЗОРБТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (бисфосфонаты, стронция ранелат, деносумаб, ЗГТ).

ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D₃ (чаще комбинированные препараты).

Рисунок 12. Взаимосвязь снижения кардиоваскулярного риска с снижением риска ОП-переломов

Накопление практической информации об эффективности и безопасности фармакологических агентов, использующихся для профилактики и лечения остеопороза, выявило целый ряд проблем рутинного использования указанных схем терапии (см. табл. 16).

Таблица 16

Схемы терапии по видам проблем при фармакологической коррекции

Отдельного обсуждения требуют публикации 2010–2013 гг., отражающие увеличение кардиоваскулярного риска при приеме кальция.

Кардиоваскулярный риск и терапия кальцием

Последний год на европейских площадках обсуждается вопрос возрастания риска СС-катастроф и связанной с ними смерти пациентов, принимающих препараты кальция.

В то время как непосредственный прием кальция до 800 мг/день не оказывает вредного действия на сердечно-сосудистую систему, кардиоваскулярная безопасность кальцийсодержащих добавок остается под вопросом.

Вместо того чтобы оказывать нейтральный или даже положительный эффект, увеличение дозы кальция может привести к фактическому повышению кардиоваскулярного риска.

Метаанализ 15 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований был опубликован в 2010 году в Британском медицинском журнале (Bolland и др.) и включал данные о более чем 12 000 испытуемых. Наблюдалось повышение риска инфаркта миокарда около 30 % у лиц, принимавших кальцийсодержащие добавки (>=500 мг/день), по сравнению с получавшими плацебо [1].

В частности, анализ данных пациентов, принимавших кальций, показал, что относительный риск инфаркта миокарда повысился на 31 % (ОР 1,31, 95 % ДИ 1,02–1,67), в исследовании отмечено такое же повышение риска на 27 % (ОР 1,27, 95 % ДИ 1,01–1,59). Тем не менее не наблюдалось достоверного повышения частоты встречаемости конечных точек, связанных с сосудистой патологией. К ним относятся инсульт (ОР 1,20, 95 % ДИ 0,96–1,50), смерть (ОР 1,09, 95 % ДИ 0,96–1,23) и составные конечные точки, включающие инфаркт миокарда, инсульт и внезапную смерть (ОР 1,18, 95 % ДИ 1,00–1,39).

Результаты метаанализа были частично получены из предшествующего рандомизированного плацебоконтролируемого исследования с использованием группы, в которую были включены 17 % от общего количества пациентов. В этом исследовании прием кальцийсодержащих добавок был ассоциирован со значительным повышением уровня ЛПВП, однако при этом также повышался риск инфаркта миокарда. Авторы установили, что применение данных препаратов вызывает резкий подъем уровня кальция в сыворотке крови [1], что может способствовать развитию кальциноза сосудов.

Иной метаанализ [1], включивший 29 исследований с общей численностью больных 388 229 в возрасте от 50 до 71, года демонстрирует увеличение риска кардиоваскулярной летальности у мужчин при приеме кальция: относительный риск – 1,20; 95 % ДИ, 1,05–1,36, но не у женщин.

Фактически в большом количестве случаев наблюдалась взаимосвязь между высоким уровнем сывороточного кальция и сосудистым кальцинозом, который повышает риск развития сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и смерть[2].

Дальнейшие наблюдения подтверждают потенциально вредный эффект резкого повышения уровня сывороточного кальция, хотя, по данным метаанализа, прием кальция с пищей не ассоциирован с риском инфаркта миокарда, поскольку в опыте кальцийсодержащие продукты питания слабо влияют на его сывороточный уровень [3].

Хотя данные метаанализа, проведенного Bolland и др., должны быть интерпретированы как значимое свидетельство того, что прием кальцийсодержащих добавок (без витамина D) может потенциально повышать риск инфаркта миокарда, необходимо принимать в расчет некоторые ограничения и даже противоречия.