Рассказ предка. Паломничество к истокам жизни

Как видите, этот факт удобен для нас, если мы желаем датировать точки ветвления (рандеву) при помощи “молекулярных часов”. При условии, что скорость мутаций в нейтральном генетическом локусе постоянна, скорость закрепления также будет постоянной. Теперь мы можем сравнить один и тот же ген у двух разных животных – например у панголина и морской звезды, которых объединяет сопредок № 25. Для начала подсчитаем нуклеотиды, которые различаются у гена морской звезды и гена панголина. Предположим, что одна половина различий накопилась в линии, ведущей от сопредка к морской звезде, а вторая – в линии панголина. Так мы узнаем, сколько раз “часы” щелкнули со времени рандеву № 25.

На самом деле все не так просто. Во-первых, если мы прислушаемся к тиканью “молекулярных часов”, то поймем, что оно не размеренное. Скорее оно будет звучать как счетчик Гейгера у источника радиации. То есть оно будет неупорядоченным. Каждый “щелчок” – закрепление одной мутации. Согласно нейтральной теории, интервал между “щелчками” может быть длинным или коротким (так называемый генетический дрейф). В счетчике Гейгера время следующего “щелчка” непредсказуемо. Но (это важно) предсказуем средний интервал для большого количества “щелчков”. Остается лишь надеяться, что “молекулярные часы” предсказуемы, как и счетчик Гейгера. В целом это так.

Во-вторых, скорость часов варьирует от гена к гену в пределах генома. Это генетики заметили давно, еще когда они умели изучать лишь белковые продукты ДНК, а не ее саму. Скорость эволюции цитохрома c выше, чем гистонов, но ниже, чем глобинов, а скорость эволюции глобинов, в свою очередь, ниже, чем фибринопептидов. Точно так же, если сравнить поведение счетчика Гейгера при воздействии слабого источника радиации, например куска гранита, и сильного источника, например куска радия, то интервал между “щелчками” всегда будет непредсказуем, однако средняя скорость хода окажется предсказуемой и кардинально различной для радия и гранита. Гистоны, как гранит, “тикают” с очень малой скоростью, а фибринопептиды, как радий, “жужжат” словно обезумевшая пчела. Другие белки, например цитохром c (или, скорее, гены, которые их кодируют), “находятся” где-то посередине. Существует целый спектр генных “часов”: у всех собственная скорость, и ими можно воспользоваться для различных целей датирования и его перепроверки.

Почему гены мутируют с разной скоростью? Что отличает “гранитные” гены от “радиевых”? Не забывайте, что “нейтральный” не значит “бесполезный” – это значит “равнополезный”. Полезны и “гранитные”, и “радиевые” гены. Просто “радиевые” могут меняться во многих местах и при этом оставаться полезными. Из-за особенностей работы гена некоторые его участки могут безнаказанно изменяться, не влияя на функциональность всего гена. Другие участки того же гена чувствительнее к мутациям, и их функциональность в результате мутаций нарушается. Возможно, у всех генов есть “гранитные” участки, которые для сохранения функциональности гена не должны сильно изменяться, и “радиевые” участки, которые могут беспрепятственно изменяться до тех пор, пока эти изменения не затронут “гранитный” участок. Возможно, ген цитохрома c представляет собой сочетание “гранитных” и “радиевых” участков, гены фибринопептида имеют больше “радиевых” отрезков, а гены гистонов, наоборот, состоят в основном из “гранитных” участков. Это объяснение разницы в скорости мутирования генов несовершенно. Однако нам достаточно знать, что скорость мутирования генов действительно разная, а скорость мутирования конкретного гена довольно постоянна и у очень отдаленных видов.

Однако “довольно постоянна” не значит “постоянна”, и это ставит перед нами довольно серьезную проблему. Ход часов не просто нестабилен. Скорость мутирования одного и того же гена у одних существ может быть выше, чем у других. У бактерий система репарации ДНК менее эффективна, чем наша “вычитка текста”, и поэтому их гены мутируют с более высокой скоростью и “молекулярные часы” идут быстрее. У грызунов репаративные ферменты тоже работают довольно неряшливо, и это объясняет, почему молекулярная эволюция у грызунов идет быстрее, чем у других млекопитающих. Крупнейшие изменения в эволюции, например переход к теплокровности, могут изменять скорость мутаций, а это, в свою очередь, вносит путаницу в оценки дат ветвления. Сейчас разрабатываются сложные методы, которые позволят учесть варьирующие скорости мутирования в разных линиях.

Еще один тревожный факт: период размножения предоставляет максимум возможностей для мутаций. Поэтому виды с коротким жизненным циклом, например дрозофилы, накапливают мутации быстрее, чем, например, слоны. Вот почему появилось предположение о том, что щелчки “молекулярных часов” соответствуют скорее поколениям, чем единицам реального времени. Однако когда молекулярные биологи изучили скорости мутирования, используя линии с хорошо сохранившейся палеонтологической летописью, они этого не обнаружили. Оказалось, “молекулярные часы” все-таки отсчитывают время скорее в годах, чем в поколениях.

Одно из возможных объяснений таково: хотя у слонов поколения сменяются медленнее, чем у дрозофил, в периоды между размножением гены слонов подвергаются такому же воздействию космического излучения и других мутагенных факторов, что и гены дрозофил. Да, гены дрозофил перемещаются в новое тело каждые две недели, но какое до этого дело космическому излучению? Ведь гены слона, которые никуда не перемещаются несколько десятков лет, подвергаются воздействию такого же количества космических лучей, что и гены дрозофилы, которые за то же время успевают сменить 250 тел. В этой гипотезе что-то есть, но, думаю, ее одной мало. Ведь известно, что большинство мутаций наблюдается при переходе к новому поколению. Поэтому необходимо какое-то другое объяснение, почему “молекулярные часы” показывают годы, а не поколения.

И вот тут появляется Ота Томоко со своей остроумной почти нейтральной теорией. Кимура на основе нейтральной теории показал, что скорость закрепления нейтральных генов должна быть равна скорости мутирования. Это простое заключение сделано с помощью изящного математического “сокращения”. Кимура “сократил” размер популяции. Изначально переменная размера популяции входит в уравнение, но после всех преобразований оказывается как над, так и под чертой дроби. После сокращения этой переменной скорость закрепления оказывается равной скорости мутирования. Но это справедливо лишь при абсолютной нейтральности рассматриваемых генов. Ота слегка поправил Кимуру, позволив мутациям быть почти нейтральными. Это привело к тому, что размер популяции больше не “сокращался”.

Вот почему (математическая генетика давно это показала) в крупной популяции “вредные” гены с высокой вероятностью элиминируются естественным отбором прежде, чем успеют дожить до закрепления. В малой популяции фактор удачи весомее, и “вредный” ген может успеть закрепиться, прежде чем его “заметит” естественный отбор. Представьте себе крайний случай: популяцию, которая почти целиком вымерла в результате катастрофы, оставившей после себя всего с полдюжины особей. Если бы все эти шесть особей по чистой случайности оказались носителями одинакового “вредного” гена, в этом не было бы ничего удивительного. В этом случае мы бы наблюдали закрепление гена в 100 % популяции. Это, конечно, крайний случай, но вычисления показывают такую же картину. Небольшие популяции благоприятствуют закреплению генов, которые с высокой вероятностью элиминируются в большой популяции.

Таким образом, в вычислениях Ота размер популяции никуда не девался из уравнения. Наоборот, он оставался как раз там, где смог оказать теории “молекулярных часов” небольшую услугу. А теперь вернемся к слонам и дрозофилам. Крупные животные с длинным жизненным циклом, например слоны, обычно образуют небольшие популяции. А мелкие животные с кратким жизненным циклом, например дрозофилы, склонны к образованию крупных популяций.

Это вполне закономерно. Поэтому, хотя быстрая смена поколений у дрозофил ускоряет ход часов, крупные популяции его замедляют. У слонов же долгая жизнь, замедляющая “часы”, компенсируется небольшим размером популяций, который “часы” ускоряет.

Профессор Ота указывает, что истинно нейтральные мутации, например мутации в “мусорной” ДНК или синонимичные замены, отсчитывают время не в поколениях, а в реальных единицах измерения: организмы с короткими поколениями в реальном времени демонстрируют ускоренную эволюцию ДНК. И наоборот, значимые мутации, которые подвергаются естественному отбору, измеряются в реальном времени, а не в поколениях.

Каким бы ни было теоретическое объяснение, на практике “молекулярные часы” показали себя вполне эффективным инструментом – за некоторыми исключениями, на которые всегда можно сделать поправку. Чтобы воспользоваться методом “молекулярных часов”, нужно построить эволюционное древо, связывающее группу интересующих нас видов, и оценить число эволюционных изменений в каждой линии. Причем это не просто число различий между генами двух современных видов, деленное пополам. Мы должны использовать метод максимального правдоподобия и байесовский метод (см. “Рассказ Гиббона”). Затем, откалибровав “часы” по некоей известной датировке ископаемого, мы можем оценить датировки рандеву на нашем древе.