Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Шрифт:
Клеточное старение
Пятьдесят лет назад микробиолог Леонард Хейфлик продемонстрировал, что, вопреки сложившемуся мнению, человеческие клетки в чашке Петри не продолжают делиться вечно [488] . Они растут и делятся всего около 50 раз, после чего переходят в необратимое состояние остановки клеточного цикла, называемое клеточным старением, или сенесценцией [489] . Термин происходит от латинского слова senex, означающего «старение» [490] . У нас есть бессмертные стволовые клетки, способные создавать новые клетки «с чистого листа», но после их образования они успевают совершить всего около пятидесяти делений, прежде чем тоже погибнуть. И это хорошо.
488
Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/
489
Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/
490
Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/
Так называемый естественный предел Хейфлика помогает защитить организм от рака, блокируя размножение поврежденных клеток [491] . Это хорошо для успешного прохождения нами репродуктивного возраста и передачи генов следующему поколению. Но что происходит, когда «естественная» продолжительность жизни человека, составляющая около 30 лет, увеличивается до 80 и более лет благодаря таким чудесам, как улучшение санитарных условий жизни? Наше тело оказывается замусоренным стареющими клетками [492] .
491
Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/
492
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
Клетки-зомби
Хейфлик
493
Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/
494
Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/
Когда мы молоды, стареющие клетки очищаются нашей иммунной системой. Когда же клетки достигают своего предела и готовы уйти на пенсию, они запрограммированы на выделение коктейля воспалительных химических веществ, называемых сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом, или SASP. Воспаление – процесс, который часто имеет негативный оттенок, – иногда может быть полезным. Подобно тому как воспаление, вызванное занозой, выводит иммунные клетки из циркуляции в месте повреждения, стареющие клетки сами устраивают себе похороны, выделяя воспалительные факторы, чтобы маркировать себя для иммунного клиренса [495] . Однако здесь есть проблема. С возрастом стареющих клеток становится все больше и больше, а наша иммунная система и сама не в лучшем состоянии. Таким образом, польза воспаления, как в случае с занозой, превращается во вред – хроническое системное воспаление, характерное для старения и болезней.
495
Prasnikar E, Borisek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
Несмотря на то что сенесцентные клетки в стареющих тканях составляют лишь небольшую часть от общего числа клеток [496] , они оказывают значительный эффект за счет секреции SASP, которая может нарушать локальную архитектуру ткани [497] . Какой орган в организме человека часто является самым большим? Печень? Кожа? Нет. У все большего числа людей это жировая ткань, то есть жир в организме. Воспаление, связанное с ожирением и усугубляющееся с возрастом [498] , вызвано накоплением стареющих жировых клеток, продуцирующих SASP [499] . Воспаление, спровоцированное SASP, может даже объяснять некоторые из самых страшных побочных эффектов химиотерапии. Химиотерапия успешно приводит к «состариванию» раковых клеток, но последующий SASP-шторм может вызвать угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность.
496
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
497
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
498
Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/
499
Prasnikar E, Borisek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
Учитывая все особенности SASP-воспаления, не приходится удивляться, что обнаруживается связь между сенесцентными клетками и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, остеоартрит, остеопороз, грыжи межпозвонковых дисков, искривление позвоночника, снижение мышечной массы и функции почек [500] , [501] . Даже рак, как это ни парадоксально. Хотя клеточное старение, вероятно, развивалось как противораковый механизм, на поздних стадиях жизни избыточное воспаление может активно подпитывать рост опухоли, причем подпитывать в буквальном смысле – через ангиогенез, прорастание новых кровеносных сосудов в опухоль [502] . Но как понять, что клеточное старение является причиной, а не следствием заболевания?
500
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
501
Prasnikar E, Borisek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
502
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
Молодая кровь
В видео see.nf/parabiosis я подробно рассказываю о мрачных экспериментах, показавших, что старые животные, соединенные хирургическим путем с молодыми (как искусственно созданные «сиамские близнецы»), становятся более здоровыми, сильными, умными [503] и живут значительно дольше [504] . Чтобы определить, связано ли это с передаваемыми через кровь факторами, а не просто с общим потенциалом органов, исследователи обратились к переливанию старым животным молодой крови. В ролике see.nf/bloodboy я рассказываю об этих экспериментальных вампирах 2.0.
Действительно, введение крови молодых мышей старым улучшает когнитивные способности последних, что говорит о наличии некоего живительного фактора в крови молодых, а введение крови старых мышей молодым может им навредить, что говорит о наличии некоего ослабляющего фактора в крови старых [505] .Или, может быть, старая кровь просто уменьшает концентрацию живительного фактора в крови молодой мыши? Если уж на то пошло, может быть, молодая кровь, напротив, разбавляет ослабляющий фактор старой мыши [506] ? Удивительно, но последний вариант кажется более близким к истине, поскольку простое разбавление крови у старых животных может реплицировать большую часть регенерации, обнаруженной в парабиотических исследованиях и при переливании крови [507] .И действительно, у пациентов с умеренной формой болезни Альцгеймера после гемоделюции (разбавления крови) в течение 14 месяцев наблюдалось примерно на 60 % меньше когнитивных и функциональных нарушений по сравнению с контрольной группой, в отношении которой проводилась фиктивная плацебо-процедура [508] .Как сказал директор Института биомедицинской этики Цюрихского университета, «это прозвучит пугающе, но старики буквально питаются молодыми» [509] .
503
Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/
504
Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/
505
Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/
506
Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/
507
Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/
508
Boada M, Lopez OL, Olazaran J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/
509
Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/
Покончить со старым
Исследователи пересадили сенесцентные клетки от старых мышей к молодым, и оказалось, что достаточно всего нескольких клеток, чтобы вызвать у них стойкую возрастную физическую дисфункцию и увеличить смертность в 5 раз [510] . И наоборот, удаление даже небольшой части сенесцентных клеток может значительно замедлить развитие опухолей и возрастную деградацию органов [511] . Заметное увеличение продолжительности жизни и здоровья благодаря очистке организма от сенесцентных клеток вызвало настоящую «золотую лихорадку» по поиску сенолитиков – соединений, способных уничтожать стареющие клетки [512] . В своем видеоролике see.nf/senolytics я рассматриваю как лекарственные препараты, так и изменение образа жизни.
510
Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/
511
Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/
512
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
Одним словом, клеточное старение можно предотвратить, если изначально не допустить повреждения ДНК (см. с. 127). Затем сенесцентные клетки можно уничтожить с помощью физических упражнений [513] и ограничения калорийности [514] (подробности см. на see.nf/senolytics), а также определенных пищевых компонентов.
В 1936 году Альберт Сент-Дьёрдьи, получивший в следующем году Нобелевскую премию за открытие витамина С, предложил считать витамином и класс фитонутриентов, называемых флавонолами. (Он предложил называть их «витамин Р» [515] .) Наиболее распространенным флавонолом в рационе является кверцетин [516] , который в большом количестве содержится в луке, капусте и яблоках [517] . Именно он придает яблочной кожуре горьковатый вкус [518] . Исследователи протестировали десятки различных соединений на клетках, взятых из пуповины, а затем принудительно состаренных с помощью облучения. В 2015 году они объявили о своих результатах: кверцетин оказался естественным сенолитиком [519] .
513
Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/
514
Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/
515
Rusznyak S, Szent-Gyorgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0
516
Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/
517
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
518
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/
519
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
Более подробная информация приведена в ролике see.nf/quercetin. Как итог: дозы кверцетина, равные человеческому эквиваленту одного небольшого яблока в неделю, снизили клеточное старение и увеличили продолжительность жизни мышей. У них меньше выпадали волосы, улучшалась работа сердца и повышалась спортивная выносливость вплоть до возраста, эквивалентного человеческому шестидесятилетию [520] . Узнав это, мы, возможно, захотим поделиться несколькими капустными листьями с нашей домашней мышкой, но что делать с людьми?
520
Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/
Источники кверцетина
Кверцетин можно найти в дереве, от латинского названия которого – quercus — оно и получило свое наименование. Это дерево – дуб [521] . Он также широко распространен в продуктах растительного происхождения [522] . На самом деле кверцетин настолько распространен в царстве растений, что его можно найти даже в салате айсберг [523] . (Салат – пятый по значимости источник кверцетина в рационе американцев [524] .) Лук содержит от 20 мг [525] до 100 мг [526] в каждой луковице, яблоки – от 4 мг до 20 мг [527] , килограммовый кочан капусты – 50 мг, а чашка чая – около 5 мг кверцетина [528] .В столовой ложке каперсов его 20 мг, но следите, чтобы уровень натрия в них был не слишком высоким [529] .(Я видел в продаже каперсы с содержанием от 0 до 200 % всей суточной нормы натрия на порцию.)
Хотя добавки кверцетина, приобретаемые через интернет, как правило, точно маркированы [530] , а данные о безопасности свидетельствуют об отсутствии значительных побочных эффектов при приеме до 1000 мг в течение 12 недель, я рекомендую придерживаться диетических источников [531] , как это делают специалисты клиники Майо [532] .
521
Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/
522
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
523
Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/
524
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
525
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central.Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
526
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central.Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
527
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central.Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
528
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
529
Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/
530
Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vegh A, Poor M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/
531
Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/
532
Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/