Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Шрифт:
Ускорение и замедление биологического старения
Исследования столетних людей показывают, что некоторые из них стареют настолько медленно, что возраст метилирования ДНК 105-летнего человека может быть как у 60-летнего [616] . Неудивительно, что они живут так долго! Что мы можем сделать, чтобы притормозить ход наших эпигенетических часов и замедлить старение? Женщины стареют медленнее мужчин [617] , что вполне логично, поскольку женщины, как правило, живут дольше [618] , – закономерность настолько устойчивая, что один демограф сказал: «Быть мужчиной – это генетическое заболевание» [619] . Чтобы наверстать упущенное, мужчинам приходится вносить еще более серьезные изменения в свое питание и образ жизни.
616
Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/
617
Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/
618
Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/
619
Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/
Сигаретный дым провоцирует ускоренное биологическое старение, причем эффект проявляется даже при низких уровнях воздействия [620] .
620
Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/
621
Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/
622
Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/
623
Chaix R, Alvarez-Lopez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/
До недавнего времени ограничение калорийности питания еще не испытывалось на людях, однако было выявлено, что оно замедляет эпигенетическое старение у мышей и обезьян. Макаки-резусы среднего возраста, калорийность питания которых была урезана примерно на 30 % в течение 15–20 лет, эпигенетически старели на 7 лет меньше. Еще более значительным был результат другого исследования: мыши при 40 %-ном ограничении калорийности рациона старели всего на 1 год в течение примерно 3 лет [624] . В 2018 году был опубликован анализ старения в исследовании CALERIE – первом крупном рандомизированном исследовании по ограничению калорийности питания у людей. Согласно неэпигенетическим оценкам биологического старения, контрольная группа продолжала стареть со скоростью около одного года в год, но за это время группа, ограничивающая питание, старела лишь примерно на один месяц. И это при ограничении калорийности питания всего на 12 %, что равносильно отказу от одного пончика в день [625] .
624
Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/
625
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
В группе с ограничением питания темпы старения замедлялись независимо от того, теряли ее участники вес или нет [626] , а вот ожирение связано с эпигенетическим увеличением возраста – для анализа брали ткани печени [627] и глубокого жира в брюшной полости [628] . Однако даже потеря веса на 100 килограммов в результате бариатрической операции не повернула стрелки эпигенетических часов назад [629] .Возможно, нам нужно есть не просто меньше, а лучше.
626
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
627
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
628
de Toro-Martin J, Guenard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/
629
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин [630] , [631] . Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей [632] . С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо [633] , [634] . Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением [635] , так и с потреблением мяса [636] . Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение [637] , но данные по этому вопросу неоднозначны [638] .
630
Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/
631
Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/
632
Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/
633
Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/
634
Dugue PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/
635
Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/
636
Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/
637
Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/
638
Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/
Отматывая время назад
Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма [639] . Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека [640] , или это просто пассивный маркер возраста [641] ? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.
639
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
640
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/
641
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/
Помните,
как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака [642] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам [643] . С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность [644] . Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять [645] .
642
Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org.Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
643
Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/
644
Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/
645
Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/
Калибровка метилирования
Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания [646] . Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом [647] ? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?
646
Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/
647
Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/
Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК [648] . Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты [649] , [650] . Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду [651] .Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев» [652] .
648
Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/
649
Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/
650
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
651
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/
652
Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/
Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих [653] .
Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.
653
Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalhaes JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/
С чистого листа
Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота [654] . Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист») [655] . Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг) [656] , однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг [657] . Каковы эпигенетические последствия?
654
ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/
655
Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/
656
Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/
657
ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/