Яды и противоядия

Способность гидрохинона акцептировать электроны была с успехом использована при цианидной интоксикации в опытах на животных. [177] По-видимому, в условиях тканевой гипоксии гидрохинон разгружает дыхательные ферменты от избытка электронов и, кроме того активирует дегидразное звено клеточного окисления, являющееся резистентным по отношению к цианидам.

Вмешательство в процессы клеточного окисления свойственно и метиленовому синему как препарату, обладающему способностью акцептировать водород. Поскольку в механизме токсического действия цианидов накопление протонов (ядер водорода) играет роль фактора, тормозящего течение реакций биологического окисления, то связывание избытка протонов будет стимулировать эти реакции. Следовательно, в известном смысле метиленовый синий должен рассматриваться также и как препарат, эквивалентный одному из дыхательных ферментов. Однако четко отделить это его действие от метгемоглобинообразующего при цианидной интоксикации практически невозможно.

177

Виноградов В. М., Пастушенков Л. В., Фролов С. Ф. Использование акцепторов электронов для профилактики и лечения кислородного голодания. — В кн.: Изыскание и фармакологическое исследование веществ, повышающих устойчивость организма к чрезвычайным воздействиям. Л., 1908, с. 111–116

^{Рис. 16. Сравнительная антидотная эффективность наиболее значимых антицианидов}

Сравнительная антидотная эффективность наиболее значимых антицианидов, изученная в опытах на собаках, представлена на рис. 16, где цифры в кружочках обозначают количество смертельных доз, от которых предохраняет данный антидот или комбинация. Многолетняя практика экспериментального лечения тяжелых цианидных отравлений в нашей лаборатории подтверждает эти данные. В частности, особо эффективной оказывалась комбинация нитрита натрия и тиосульфата натрия. Экстренное внутривенное последовательное введение этих антидотов спасало животных от гибели даже в судорожно-паралитической стадии интоксикации.

Опыт показывает, что наряду с комплексным применением противоядий для успешной борьбы с цианидной интоксикацией необходимо использовать и такие реанимационные мероприятия, как искусственное дыхание стимуляция сердечной деятельности, ингаляция кислорода и др. В этой связи сохраняет актуальность инструкция о первой помощи в случае отравления синильной кислотой и ее солями, разработанная около 30 лет назад во Франкфурте-на-Майне одной из фирм по извлечению золота и серебра из руд. Вот ее основные положения:

«Сохранять спокойствие! Быстро действовать!

Вынести пострадавшего из зараженной зоны; тотчас удалить стесняющие тело части одежды, не допускать охлаждения пациента (накрывание, грелки) и вызвать врача.

а) Если пострадавший находится еще в сознании, то … разбивать ампулы с амилнитритом и давать вдыхать больному в течение 10–15 секунд, но в общем не более 8 раз. В случае если цианиды попали внутрь при глотании, готовят смесь 2 г сульфата железа и 10 г окиси магния в 100 см³ воды и дают выпить эту смесь пострадавшему, чтобы вызвать рвоту (ни в коем случае не давать при потере сознания).

б) Если пострадавший без сознания, то немедленно провести энергичное искусственное дыхание …, дать амилнитрит (как это описано в пункте „а“). Не прекращать искусственное дыхание, особенно при доставке в больницу, и производить его до возвращения сознания у пациента. Как только прибудет врач, рекомендуется, чтобы он ввел … раствор нитрита натрия и в заключение той же иглой для инъекций — … раствор тиосульфата натрия.

в) Если цианид попал в рану или ссадину на коже и брызги синильной кислоты попали на кожу, то эти места следует тщательно промыть водой и затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия… При попадании брызг в глаза провести особенно тщательное и длительное промывание и доставить пострадавшего к глазному врачу». [178]

178

Цит. по: Лос К. Синтетические яды/ Пер. с нем. М.: Изд-во иностр. лит., 1963, с 168–169.

ГЛАВА 7 Лекарственные интоксикации и антидоты

Одно из наиболее распространенных осложнений фармакотерапии — токсическое действие лекарств. По данным отечественных и зарубежных авторов, в настоящее время от 11 до 13% всех отравлений вызываются лекарствами. Основные их причины — передозировка медикаментозных средств или же нарушения функционирования органов выделения и ферментных систем, обеспечивающих биотрансформацию лекарств. Повышенная чувствительность отдельных лиц к лекарственным препаратам может возникнуть из-за недостаточной функции печени или почек. В этих случаях лекарственное вещество накапливается в организме и наступает его токсическое действие от обычных доз, в особенности при длительном применении. Отравления могут быть также следствием нерациональной комбинации и несовместимости медикаментов, что в свою очередь приводит к изменению скорости метаболизма лекарств, их выделения из организма, связывания с белками, а также к нарушению всасывания в желудочно-кишечном тракте. Это особенно важно отметить в связи с растущей тенденцией к одновременному приему нескольких лекарственных препаратов с целью усиления терапевтического эффекта. Не исключается возникновение токсических осложнений и при чрезмерно быстром введении лекарств в принятых дозах или же при нарушении способов их введения. Надо также отметить существенную роль составных частей пищи в усвоении организмом лекарственных препаратов и их фармако-динамике, что косвенно может определить возникновение и развитие медикаментозных интоксикаций. Так, ряд клиницистов и фармакологов как в нашей стране, так и за рубежом обратили внимание, что при приеме лекарств — ингибиторов моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид) — совместно с пищей и напитками, содержащими большое количество тирамина — биогенного амина с высокой степенью биологической активности (сыры, фасоль, пиво, сухое вино и др.), повышается кровяное давление вплоть до развития гипертензивных кризов с тяжелыми последствиями. Такие осложнения связываются с лекарственным ослаблением ферментной защиты организма против вещества гипертензивного действия, каким является тирамин. При этом обычная реакция его детоксикации (окислительное дезаминирование) резко затормаживается. Все больше накапливается данных об отрицательном влиянии алкогольных напитков на процессы превращения лекарств в организме. В частности, алкоголь потенцирует действие гистамина, барбитуратов, производных хлорпромазина и других веществ. Например, токсичность барбитуратов алкоголь повышает на 50% . [179]

179

Кудрин А. Н., Давыдова О. Н. Влияние пищи на усвоение организмом лекарственных препаратов и их фармакодинамику. — Клин, мед., 1975, № 1, с. 13–17.

Немецкие исследователи Байнхауэр и Шмакке пишут: «Очевидно, что в предстоящие 30 лет фармацевтическая промышленность будет расти более высокими темпами, чем в прошедшие полвека. Уже сейчас производство лекарственных препаратов имеет большое значение для химической промышленности (даже с экономической точки зрения). На их долю приходится 12% мирового производства химической промышленности». [180] Неудивительно поэтому, что в литературе последних лет приводятся многочисленные данные, свидетельствующие о все возрастающей опасности лекарственных интоксикаций.

180

Байнхауэр X., Шмакке А. Мир в 2000 году. Свод международных прогнозов/ Сокр. пер. с нем. М.: Прогресс, 1973, с. 175.

В Советском Союзе создана стройная система контроля за безопасностью применения лекарственных средств. В настоящее время она включает четыре ступени:

1) экспериментальное фармакологическое и токсикологическое исследование препарата;

2) предварительное клиническое изучение лекарства;

3) лимитированное клиническое испытание препарата;

4) контроль за действием лекарств в широкой врачебной практике с информацией о выявленных при этом отклонениях в соответствующий регистрирующий центр. [181]

181

Цит. по: Северова Ё. Я. Лекарственная непереносимость. М.: Медицина, 1977.

Получаемые таким образом данные служат материалом для выработки более обоснованных рекомендаций по применению лекарств, разработке рациональных схем лечения и мерах профилактики медикаментозных осложнений. Однако, несмотря на строго обоснованные правила применения и достаточно высокий качественный уровень современных лекарственных средств, пока еще нет гарантии полной безопасности их использования. [182] Так, французские исследователи в течение 5 лет наблюдали в специализированной токсикологической клинике 1814 случаев неблагоприятного, главным образом токсического действия лекарств. При этом они отметили, что наибольшее число осложнений давали болеутоляющие, противосвертывающие и нейротропные средства (соответственно 24, 14 и 9%). [183] Что касается причин медикаментозных отравлений, то анализ показывает, что примерно 60% из них возникают из-за передозировки лекарств, а около 40% связаны с различными изменениями внутренней среды организма и наблюдаются при приеме лекарств в допустимых лечебных дозах. При лекарственных отравлениях значительно чаще наблюдается не общая интоксикация, а нежелательное воздействие на те органы или системы, которые являются наиболее чувствительными к тому или иному лекарству. [184] Так, препараты наперстянки в первую очередь действуют токсически на сердце, стрептомицин — на орган слуха, а цитостатические препараты — на кроветворную систему и печень.

182

В нашей стране начиная с 1968 г. выходит периодическое издание — экспресс-информация «Побочное действие лекарств» (Изд-во Всесоюзного научно-исследовательского института медицинской и медико-технической информации), предназначенная для врачей, фармакологов, токсикологов, фармацевтов.

183

Lery N., Ducluzean В. Enregistrement des effects secondaries des medicaments dans les essais ambulatoires.
– Gar. med. Fr., 1973, v. 80, p. 29–34.

184

Купчинскас Ю. К., Василяускас Б. И., Кемпинскас В. В. Побочное действие лекарств. М.: Медицина, 1972.

Все сказанное указывает на большое практическое значение лечебных средств, специфически влияющих на течение медикаментозных отравлений. [185] Мы рассмотрим те из них, которые, будучи химическими соединениями антидотного типа действия, могут непосредственно реагировать с лекарственными веществами или же вмешиваться в функцию тех или иных биоструктур. В связи с необходимостью в ряде случаев применять лекарства в заведомо больших, а нередко и токсических дозах такие средства иногда могут использоваться и профилактически одновременно или незадолго до приема соответствующего лечебного препарата. Логично предположить, что прежде всего это должны быть химические соединения, действующие на организм противоположно ядовитому агенту. И действительно, такие фармакологические антагонисты довольно широко используются на практике, так как способны тормозить или прерывать течение лекарственных отравлений. Их антидотный эффект может рассматриваться как следствие разнонаправленного реагирования с одними и теми или же с разными рецепторными структурами, т. е. основываться на различных видах функционального антагонизма. Так, препараты ацетилхолина (карбахолин и др.), действуя на соответствующие холинорецепторы, замедляют сердечный ритм, расширяют кровеносные сосуды, суживают зрачки, бронхи, усиливают секрецию слюнных и потовых желез, перистальтику кишечника, в то время как катехоламины (например, адреналин) вследствие возбуждения адренорецепторов вызывают в организме противоположные сдвиги. И хотя названные вещества имеют в организме разные «точки приложения», при адреналиновой интоксикации в качестве антидотов показаны соединения типа карбахолина, а при ацетилхолиновой — типа адреналина. [186] И конечно, прямыми функциональными антагонистами адреналиновых лекарственных средств являются - и -адреноблокаторы. В частности, при передозировках препаратов адреналина, изадрина, эфедрина противоядием служит -адреноблокатор фентоламин. Есть еще немало примеров, когда противоположно действующие на организм лекарственные препараты выступают в роли антидотов. Наибольший интерес среди них, безусловно, представляют вещества, обладающие сходным химическим строением и вследствие этого конкурентно влияющие на однотипные рецепторы. Одним из таких соединений является налорфин, весьма близкий по строению к морфину, как это видно из приводимых далее формул. Налорфин (синоним — апторфин) оказался очень эффективным антидотом при острых отравлениях морфином и другими наркотическими препаратами из группы опия (кодеином, промедолом).

185

О возросшей актуальности данного направления практической токсикологии говорит хотя бы такой факт: в книге «Лечение острых отравлений» (ред. — проф. М. Л. Тараховский, Киев: Здоровье, 1982) специальному рассмотрению лекарственных отравлений и методов борьбы с ними посвящен один из основных разделов.

186

Совершенно очевидно, что антидотами при интоксикации лекарствами типа ацетилхолина являются также атропин и другие колинолитики.

Широко известно, что применение аналептиков — средств, сильно возбуждающих центральную нервную систему, благотворно сказывается на течении отравлений лекарственными препаратами, вызывающими ее глубокое торможение. Недаром эти средства называют еще оживляющими. К примеру, аналептик бемегрид быстро улучшает состояние отравленных люминалом, барбиталом и другими снотворными, стимулирует дыхание и кровообращение. Можно полагать, что для такого эффекта определенное значение имеет структурное сходство названных фармакологических антагонистов:

При тяжелых отравлениях снотворными бемегрид вводят многократно массивными дозами (через каждые 10 мин) до появления рефлексов и нормализации дыхания. Введение бемегрида удобно комбинировать с другим аналептиком — стрихнином, что подчас позволяет добиться излечения в самых безнадежных случаях. Так, например, одной отравленной, принявшей 5 г этаминал-натрия, эти антидоты непрерывно вводились в течение 2 суток. Возвращение сознания было достигнуто после введения больной 1900 мг бемегрида и 162 мг (!) стрихнина. Для сравнения отметим, что обычная лечебная суточная доза стрихнина — 1–3 мг. В этой связи представляет интерес беллоид — лекарственный препарат, содержащий барбитуровую кислоту и алкалоиды красавки. Отравление беллоидом характеризуется явлениями переатропинизации с выраженным снотворным действием барбитуровой кислоты. Вот почему здесь наиболее эффективно как показали И. М. Девагин и соавторы, [187] комплексное применение пилокарпина и прозерина (антагонистов алкалоидов красавки) и бемегрида и стрихнина (антагонистов барбитуратов). Авторы приводят случай успешного антидотного лечения перечисленными препаратами ребенка 1 года 10 мес, которому по ошибке вместо витаминов дали внутрь одномоментно 10 таблеток беллоида (около 30 разовых доз). Естественно предположить, что снотворные и наркотические препараты могут проявить себя как противоядия при интоксикации лекарственными веществами, возбуждающими центральную нервную систему. Так, в частности, действуют гексенал и люминал при отравлении стрихнином и коразолом, когда возникают приступы судорог. Но особенно сильными противосудорожными средствами оказались дифенин и гексамидин. По-видимому, названные фармакологические антагонисты влияют на различные элементы нервных клеток, так как не имеют структурного сходства. Это видно, например, при сопоставлении химических формул стрихнина и дифенина:

187

Левагин И. М., Паршина К. Д., Сорокин К. М. Неотложная помощь при отравлении барбитуратами и беллоидом. — Тер. архив, 1972, № И, с. 111–113.