Яды и противоядия

^{Рис. 18. Предполагаемый механизм действия фенамина. Слева — схема инактивации молекулы норадреналина моноаминоксидазой в адренергическом синапсе; справа — сходная по строению с норадреналином молекула фенамина инактивируется тем же ферментом; вследствие этого тормозится окислительное дезаминирование медиатора, который накапливается в синапсе и вызывает избыточную функцию адренорецепторов}

Когда лекарственные отравления сопровождаются избыточной функцией адренорецепторов, могут стать полезными препараты из группы -адреноблокаторов (пропранолол, бензодиксин), которые тормозят потребление и снижают накопление норадреналина в синаптических структурах. [202] Однако пока еще нет достаточного числа наблюдений по практическому применению этих веществ при медикаментозных отравлениях.

202

Цит. по: Хаунина Р. А.
– Адреноблокаторы (обзор литературы). — Фармакол. и токенкол., 1970, № 1, с. 113–121.

ГЛАВА 8 Обмен веществ, яды и противоядия

Из предыдущих глав можно было видеть, что большинство ядов прямо или опосредованно нарушают функции ферментно-медиаторных систем организма. В свою очередь и противоядия только тогда могут считаться действенными, когда они нормализуют эти нарушения. Иными словами, в той мере, в какой обменные процессы изменяются под влиянием ядов, они могут стать и объектом воздействия противоядий. В этой связи достаточно, например, вспомнить активное вмешательство в обмен веществ таких ядов и антидотов, — как мышьяк и унитиол, — свинец и комплексоны. Ряд ядов и противоядий заслуживает отдельного рассмотрения из-за особенностей их превращений в организме. Если биохимический механизм изменения структуры яда и какого-то другого вещества сходны, то такое вещество при определенных условиях может затормозить или снизить отравляющее действие яда. Это видно на примере метилового спирта — сильного общетоксического яда, который достаточно широко применяется в органическом синтезе и как растворитель. Сходство его органолептических свойств с этиловым спиртом нередко приводит к использованию метилового спирта с целью алкогольного опьянения. Уже в дозе 100–150 мл метиловый спирт вызывает ряд тяжелых расстройств, среди которых особое место занимает слепота. В организме он трансформируется в основном за счет реакций окисления с участием фермента алкогольдегидрогеназы, но некоторую роль играет и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Особое значение для понимания механизма действия этого яда играют его метаболиты (продукты биотрансформации): формальдегид и муравьиная кислота. Именно эти вещества, прежде всего муравьиная кислота, а не сам метиловый спирт определяют развитие наиболее грозных симптомов отравления. Оказалось, что биотрансформация этилового (винного) спирта катализируется в основном тем же ферментом, который окисляет и метиловый спирт, т. е. алкогольдегидрогеназой (рис. 19). Таким образом, окисление обоих спиртов в организме идет по конкурентному типу, а этиловый спирт, введенный отравленному метиловым спиртом, увеличивает долю выведения последнего из организма в неизмененном, т. е. практически безопасном, виде и тем самым тормозит токсический процесс. При этом четкий антидотный эффект достигается внутривенными вливаниями 5%-ного раствора этилового спирта и назначением его внутрь в виде 20 %-ного раствора. [203] Любопытно, что лечебное действие известного противоалкогольного препарата антабуса (тетурама) заключается в ингибировании алкогольдегидрогеназы. Этиловый алкоголь, как видно из рис. 19, в процессе превра щений проходит через фазу ацетальдегида, который обычно быстро окисляется в уксусную кислоту. Антабус, блокируя фермент, задерживает эту реакцию, приводя после приема алкоголя к значительному увеличению концентрации ацетальдегида в крови и к появлению комплекса отрицательных вегетативных реакций. В одной из своих работ профессор Ж. И. Абрамова обратила внимание на то, что чем меньше различия в химической структуре обоих комбинирующихся в организме веществ, «тем больше вероятность их общего пути биотранcформации, а следовательно, и возможность конкурентных взаимоотношений по отношению к окислительным и другим энзимам». [204] Основываясь на собственных данных, полученных в опытах па нескольких видах животных, автор указывает на защитный эффект этилового спирта нем отравлении этиленгликолем (двухатомным спортом) и фторэтанолом. Тем самым тормозится окисление этих спиртов в высокотоксичные метаболиты — щавелевую и фторуксусную кислоты.

203

Степанов А. В., Вифлянцеа И. М. Опыт использования этилового спирта для лечения отравлений метанолом. — ВМЖ, 1970, № 2, с. 75–77.

204

Абрамова Ж. И. Вмешательство в судьбу яда в организме как возможный метод профилактики и терапии некоторых профессиональных отравлений. — В кн.: Вопросы общей промышленной токсикологии / Под ред. И. Б. Лазарева. Л., 1963, с. 3–9.

^{Рис. 19. Биотрансформация метилового и этилового спиртов. НАД — никотинамидадениндинуклеотид, кофермент дегидрогеназы, обеспечивающий перенос водорода при окислительно-восстановительных реакциях}

Вмешательство в биохимические процессы обмена ядовитых веществ возможно и с помощью ферментных препаратов заместительного действия. Здесь в первую очередь надо вспомнить те ферменты, ингибирование которых при отравлениях определяет существо механизма действия ядов. Мы уже имели возможность убедиться, что введение в организм отравленного препаратов, включающих каталитически активные компоненты ферментов (моноаминоксидазы, пируватоксидазы), является весьма действенным лечебным приемом. В связи с этим несомненный антидотный интерес представляют препараты, включающие целые молекулы ингибируемых ферментов. Одна из первых попыток в данном направлении связана с холинэстеразой, очищенный препарат которой был предложен еще в 1952 г. шведским ученым Аугустинссоном для борьбы с отравлением ФОС. В 1961 г. в США специалисты одной исследовательской лаборатории пришли к выводу о возможности использования электрических угрей как источника холинэстеразы. Оказалось, что в организме этих рыб содержится весьма большое количество фермента. В 1970 г. сотрудниками Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова (г. Ленинград) был разработан метод получения холинэстеразы из эритроцитов крови быка. Тогда же была налажена технология ее промышленного получения с учетом возможного использования в клинике. Надо, однако, иметь в виду, что, кок и любой другой ферментный белок, холинэстераза слабо проникает в ткани нервной системы, с это, естественно, снижает ее лечебное действие.

Если фермент ускоряет обезвреживание яде, то дополнительное его впадение в организм должно затормозить течение интоксикации. Таким действием, к примеру, обладает роданаза. Было доказано, [205] что на фоне цианидного отравления этот фермент значительно усиливает дезинтоксикационное роданообразование тиосульфатом натрия и другими донаторами серы.

Иное использование ферментов при интоксикациях связано с их способностью вступать в конкурентные отношения с той или иной биоструктурой за связь с ядом или же непосредственно взаимодействовать с его молекулами. Тем самым ферментный препарат как бы принимает удар на себя. Данный механизм защитного действия можно видеть на примере использования протеолитических, т. е. расщепляющих белки, ферментов — химотрипсина и трипсина — при отравлениях ФОС. Установлено, что эти ферменты очень чувствительны к фосфорорганическим ингибиторам и вступают с ними, подобно холинэстеразе, в реакцию фосфорилирования. [206] Несомненный интерес в связи с этим представляют результаты экспериментального исследования, показавшего, что панкреатин (препарат, содержащий трипсин и амилазу, — пищеварительные ферменты поджелудочной железы) обладает выраженными антидотными свойствами по отношению к ряду высокотоксичных ФОС (октаметилу, хлорофосу и др.). [207] На основании этих данных таблетки панкреатина по 0,2–0,5 г и аэрозоли трипсина предлагается использовать в качестве специфического средства профилактики профессиональных отравлений ФОС. Наряду с другими антидотами некоторые авторы рекомендуют применять их также и при появлении признаков интоксикации.

205

Sorbо В. Treatment of chemical warfare casualties. — Rev. lnternationale des services de Sante des Armeesde Terre, de Мer. et de Y'Air, 1963, № 2, p. 82–89.

206

Бернхард С. Структура и функция ферментов / Пер. о англ. под ред. акад. А. Е. Браунштейна. М.; Мир, 1971.

207

Абрамова Ж. И., Болтушкина Л. А. Защитный эффект панкреатива при экспериментальном отравлении фосфорганическими инсектицидами. — В кн.: Вопросы лечения профессиональных заболеваний и интоксикации. Л., 1937, с. 107–111.

Как уже указывалось, окись углерода имеет особое сродство к ферропротеидам, содержащим двухвалентное железо, в тем числе и к дыхательным ферментам — цитохромам. Отсюда практическая ценность полученного в лаборатории профессора Л. А. Тиунова доказательства антидотных свойств цитохрома С при отравлении окисью углерода. [208] В чистом виде цитохром С впервые был выделен в 1935 г. из сердечной мышцы быка. Из 100 кг сердечной мышцы удалось получить 1 г цитохрома. Интересно отметить, что содержание железа в этом препарате (0,34%) было таким же, как и в гемоглобине. [209] Предполагалось, что антидотное действие цитохрома С является следствием насыщения организма железом, содержащимся в этом препарате. Однако исследования итальянских ученых, проведенные в 1957–1959 гг., показали, что железо выполняет защитную роль при отравлении СО в дозировках, превышающих в пересчете на содержание Fe²⁺ в 30 раз лечебные дозы цитохрома С. К тому же было установлено, что поступающий извне цитохром выводится из организма в неизмененном виде. Тем самым, по-видимому, подтверждается мысль о заместительном лечебном действии этого фермента тканевого дыхания. [210]

208

Тиунов Л. А., Васильев Г. А. К вопросу о применении цитохрома С для лечения острого отравления окисью углерода, — Фармакол, и токсикол., 1962, № 4, с. 483–484.

209

Teorell А. Н. Kristallinisches Myoglobin. I. Kristallisiren und Reinigung des Myoglobins, sowie vorl"aufige Mitteilung "uber sein Molekulargewicht. — Bioch. Z., 1935, Bd 252, S. 1–7.

210

Клинические наблюдения показали, что в дозе 15–60 мг цитохром С достаточно эффективен при лечении отравленных СО (Рашевская А. М., Зорина Л. А. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии. М.: Медицина, 1968). Недавно на заводе медицинских препаратов (г. Ленинград) было налажено производство препарата цитохрома С как лекарственного средства широкого спектра действия. Получены убедительные данные о благотворном его влиянии на течение ряда заболеваний: инфаркта миокарда, печеночной комы, атрофии сетчатки глаза, расстройств кислотно-щелочного равновесия и др. (Правда, 1979, 26 сентября).

При прослеживании судьбы многих ядов в организме возникло предположение о возможности направленного воздействия на процессы их метаболизма с целью снижения токсичности. Как было показано многочисленными экспериментами на животных, прежде всего это достигается усилением или ослаблением активности ферментов, ответственных за ход реакций биотрансформации ядовитых веществ. Тем самым применение химических соединений, вмешивающихся в процессы превращения ядов в организме, становится новым и многообещающим направлением антидотного воздействия на течение отравлений. Естественно, что если фермент ускоряет обезвреживание яда, то усиление его активности должно способствовать торможению токсического процесса. И наоборот, в тех случаях, когда токсичность яда увеличивается при его биотрансформации, эта же цель может быть достигнута ослаблением функции соответствующего фермента. В настоящее время известно немало как природных, так и синтетических соединений — активаторов и ингибиторов ферментов, метаболизирующих токсические вещества. К примеру, алдрин и некоторые другие хлорированные углеводороды активируют эетеразы — ферменты, гидролизующие ФОС, что усиливает процесс детоксикации последних. Поэтому введение животным алдрина способствует их выживанию при отравлении фосфорорганическими ядами. Опытным путем было также установлено, что активатором оксидазы, катализирующей окисление барбитуратов в организме, является гексахлорциклогексан, благодаря чему он защищает животных от отравляющего действия больших доз снотворных.

В других экспериментах была показана практическая значимость воздействия на метаболизм некоторых промышленных ядов биологических антиоксидантов. Так, токсическое действие бензола, которое связывается с продуктами его окисления — фенолами и полифенолами, [211] может быть резко ослаблено с помощью таких антиоксидантов, как метионин, цистин, цистеамин. Эти серосодержащие соединения угнетают оксидазы, окисляющие бензол в названные опасные для организма метаболиты. И наоборот: на фоне введения животным тиреодина — производного гормона щитовидной железы, повышающего окислительные процессы, отравляющее действие бензола усиливалось. С другой стороны, некоторые анти-оксиданты могут усиливать действие ферментов, катализирующих превращения ядов в организме. Так, цистеин и унитиол оказались эффективными активаторами роданазы. И. П. Лапин в лаборатории профессора В. М. Карасика показал, что эти вещества значительно ускоряют образование роданидов в клетках печени и тем способствуют выживанию экспериментальных животных при тяжелом отравлении цианидом натрия. [212] Активирующее действие цистеина и унитиола, вероятно, зависит от наличия в их молекулах SH-групп.

211

Эти метаболиты бензола тормозят митозы — процессы деления клеток. Их действие проявляется в особенности угнетением костномозгового кроветворения.

212

Лапин И. П. Сравнительная эффективность активаторов родапазы (цистеина и унитиола) при цианидном отравлении. — Фармакол. и токсикол., 1982, № 3, с. 361–364.

Более 10 лет назад известным канадским ученым Селье [213] при ряде отравлений были установлены защитные свойства сивронолактона (синонимы — альдактон, верошпирон):

Данный лекарственный препарат, обладающий диуретическим (мочегонным) действием, является антагонистом альдостерона — гормона коры надпочечников. Оказалось, что антидотный эффект спиронолактона отчетливо выражен при интоксикациях такими лекарственными веществами, как дигитоксин, метацил, новокаин. Кроме того, спиронолактон надежно предотвращал у животных развитие отравления сулемой. Эти результаты наблюдались главным образом при предварительном (незадолго до отравления) введении спиронолактона в организм. Основываясь на своих исследованиях, автор приходит к выводу, что это действие спиронолактона есть следствие его стимулирующего влияния на некоторые микросомальные ферменты клеток печени. Одновременно такой детоксикационный эффект связывается с наличием в молекуле спиронолактона тиоацетатной группы, а также с его способностью активировать синтез сульфгидрильных групп биомолекул и проявлять свойства антиоксиданта в процессах биотрансформации чужеродных веществ.

213

Selye N. Mercury poisoning: prevention by spironolacion, — Scince, 1970, v. 169, p. 775–776.

Но, пожалуй, самым интересным, — самым ценным веществом, способным активно вмешиваться в процессы биотрансформации, является диметиламиноэтиловый эфир дифенилиропилуксусной кислоты, более известный под плаванием SKF-525A: [214]

Этому веществу посвящены десятки исследований, которые с убедительностью показывают, что оно обладает свойствами универсального ингибитора ферментативных реакций превращений в организме многих чужеродных веществ, в том числе ядов. Так, было обнаружено, что, вводя животным препарат SKF-525A, можно защитить их от отравляющего действия одного из высокотоксичных ФОС — октаметила. [215] Оказалось, что антидотный эффект препарата SKF-525A связан с его способностью подавлять окислительные ферменты, которые в печени активируют превращение октаметила в значительно более токсичное вещество — оксиметил:

214

Название препарата зашифровано первыми буквами фамилий исследователей Смита, Клина и Френча, впервые его синтезировавших.

215

Торможение окисления октаметила в организме можно достичь и с помощью цистамина, что было показано в опытах Ж. И. Абрамовой и Л. А. Болтушкиной (Матер. науч. сессии, посвящ. 40-летию НИИ гигиены труда и проф. заболеваний. Л., 1964, с. 102–105).

И наоборот, в тех случаях, когда окислительные или иные реакции превращения чужеродных веществ приводят к их детоксикации, препарат SKF-525A, угнетая эта реакции, усиливает биологическую активность чужеродных веществ. Это можно видеть на примере наркотиков (морфина, кодеина и др.) и снотворных из группы барбитуратов, действие которых резко усиливается и удлиняется при предварительном введении животным (крысам, кошкам, — собакам) препарата SKF-525A. Дальнейшие исследования показали способность препарата SKF-525A как политронного блокатора процессов биотрансформации тормозить такие реакции, как дезаминирование, восстановление, синтез с глюкуроновой кислотой.

Пока нет еще точных данных, позволяющих представить интимный механизм действия активаторов и ингибиторов процессов превращения ядов в организме. Можно лишь с достаточной достоверностью считать, что основным местом, где развертывается действие этих веществ, является микросомальная фракция печеночных клеток, в которой вырабатывается большинство ферментов-биотрансформаторов. При этом активаторы увеличивают число молекул микросомальных ферментов, ускоряя их синтез или снижая скорость распада. Ингибиторы оказывают противоположный эффект.