Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Шрифт:
Такое увеличение продолжительности жизни было самым значительным из всех зарегистрированных на сегодняшний день организмов. Этих мафусаиловых червей превозносили как чудо медицины, как «эквивалент здорового 200-летнего человека» [852] , и все из-за одной-единственной мутации. Это было особенно удивительно. Предположительно, старение вызывается множеством процессов, на которые влияет множество генов. Каким образом отключение одного гена может привести к удвоению продолжительности жизни?
852
Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/
Не бойся мрачного жнеца
Что же это за так называемый «ген мрачного жнеца [853] », который настолько ускоряет старение, что, если его отключить, животные живут вдвое дольше? Это аналог рецептора человеческого инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [854] – мощного гормона роста, структурно схожего с инсулином. Мутации этого рецептора у людей могут объяснить, почему одни люди доживают до 100 лет, а другие нет [855] . Это было потрясающее открытие – первый очевидный путь продления жизни. Мы узнали, что старение контролируется гормональными сигналами, прошедшими эволюционный путь от крошечных червей до нас [856] .
853
Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.
854
Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/
855
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
856
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
С
857
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
858
Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/
859
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
860
Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/
Секреты долгожителей
Большинство модельных грызунов-долгожителей имеют более низкий уровень ИФР-1 [861] . А что же люди? У столетних людей уровень ИФР-1 в крови ниже, но что это – причина или следствие? С возрастом уровень ИФР-1 снижается, но вот что непонятно: снижение уровня гормона стало причиной долгой жизни столетних людей или же долгая жизнь стала причиной низкого уровня ИФР-1 [862] ? Это заставило исследователей изучить уровень ИФР-1 у потомства столетних людей, чтобы сравнить их с контрольными группами, соответствующими по возрасту, и действительно, у их детей уровень ИФР-1 также оказался ниже [863] . Это позволяет предположить, что более низкий уровень ИФР-1 мог дать столетним людям преимущество.
861
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
862
Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/
863
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
Были изучены сотни распространенных генетических вариантов человека, и тот же самый путь постоянно задействован в увеличении продолжительности жизни у других животных, и он связан с долголетием и снижением риска смерти [864] . Существует единственный вариант гена, снижающий уровень ИФР-1, и он продлевает жизнь на 10 лет или около того, если вы унаследовали его от обоих родителей [865] .
Те, кому повезло родиться с генетически более низким уровнем ИФР-1, с большей вероятностью доживут до 90 лет [866] – низкий уровень ИФР-1 [867] и сохраняющаяся активность [868] , как выяснилось, обещают им дополнительные годы жизни сверх достигнутых девяноста. Интересно, что у евреев-ашкенази – моя наследственность – есть две мутации, которые приводят к повышению уровня ИФР-1, но мутации находятся в рецепторе ИФР-1, поэтому повышенный уровень предположительно обусловлен тщетной попыткой организма преодолеть ослабленный рецептор [869] . В любом случае ослабление сигнализации ИФР-1, по-видимому, является механизмом долголетия человека [870] .
864
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/
865
Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/
866
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/
867
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/
868
van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/
869
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
870
Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/
Может быть, нам просто повезло, что мы родились с хорошими генами? Независимо от того, каков наш генетически обусловленный исходный уровень активности ИФР-1, мы можем повышать или понижать его в зависимости от того, что мы едим.
Высокие живут меньше
Любители собак знают, что мелкие породы живут дольше крупных [871] : той-пудели – в среднем почти в 2 раза дольше датских догов [872] . Это вполне логично, если принять во внимание, что основным фактором, определяющим разницу в размерах пород, является ИФР-1 [873] . Аналогичное явление наблюдается и у других видов животных [874] . Азиатские слоны меньше своих африканских сородичей и, как правило, живут дольше, так же и более мелкие лошади, грызуны и коровы в сравнении с более крупными. А что же люди?
Раньше считалось, что больше – значит лучше. Когда-то высокий рост был показателем социально-экономического статуса и лучших условий жизни в детстве, что приводило к увеличению продолжительности жизни [875] . Однако теперь, когда относительно небольшое число детей отстает в росте из-за недоедания, сформировался базовый уровень благосостояния, и на его фоне начинают проявляться определенные врожденные факторы. В наши дни меньший рост обещает большую продолжительность жизни [876] . Это может объяснить гендерные различия в продолжительности жизни. Мужчины в среднем примерно на 8 % выше женщин и имеют примерно на 8 % меньшую продолжительность жизни [877] .
Взаимосвязь между высоким ростом и меньшей продолжительностью жизни обусловлена главным образом увеличением частоты раковых заболеваний. Вероятно, поэтому в целом риск развития рака у мужчин более чем на 50 % выше, чем у женщин [878] . Каждый дополнительный дюйм [879] роста связан с увеличением риска смерти от рака примерно на 6 % [880] . Возможно, причина в том, что у более крупных людей просто больше клеток, которые могут превратиться в злокачественные [881] . В конце концов, у тех, у кого больше площадь поверхности кожи, выше шансы заболеть раком кожи [882] . Но связь между ростом и раком может быть также обусловлена гормонами роста, способствующими развитию рака, такими как ИФР-1 [883] .
Столетние евреи-ашкенази с мутацией ИФР-1 были в среднем на дюйм ниже ростом, но разница в росте не была статистически значимой [884] . Это говорит о том, что мы можем пользоваться всеми преимуществами низкого ИФР-1 и при этом рассчитывать попасть в НБА.
871
Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/
872
Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/
873
Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/
874
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
875
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
876
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
877
Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/
878
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
879
Один
дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.880
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
881
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
882
Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/
883
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
884
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
Антираковый бустер
Каждый год вы рождаетесь заново. Каждый год вы разрушаете и создаете заново почти всю клеточную массу свое тела. Ежедневно умирает около 50 миллиардов клеток, но и рождается около 50 миллиардов новых клеток [885] . Конечно, бывают периоды, когда необходимо расти, например в младенчестве или в период полового созревания, но по мере взросления клетки не увеличиваются в размерах – растет их количество. У взрослого человека может быть около 40 триллионов клеток, что в 4 раза больше, чем в детстве.
885
Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/
В периоды роста, например в период полового созревания, необходим чистый рост клеток, их образуется больше, чем выбывает, но в более зрелом возрасте дело обстоит иначе. Конечно, клетки по-прежнему должны расти и делиться, но дополнительный рост клеток в этом случае может означать развитие опухолей.
Как организм поддерживает равновесие? Он посылает гормоны – химические сигналы – всем клеткам. ИФР-1 – один из таких ключевых сигналов, регулирующих рост клеток. В детстве уровень гормона роста повышается, что способствует развитию организма, но по достижении зрелого возраста он снижается, давая сигнал организму прекратить производство большего количества клеток.
Если уровень ИФР-1 остается повышенным и после того, как вы достигли возраста, позволяющего участвовать в голосовании, ваши клетки будут продолжать получать сигнал о необходимости продолжать расти и делиться. Как и следовало ожидать, чем выше уровень ИФР-1 в крови, тем выше риск развития некоторых видов рака, таких как рак молочной железы [886] , толстой кишки [887] и предстательной железы [888] . (Это, однако, не относится к раку легких [889] , яичников [890] или поджелудочной железы [891] .) В Гарвардском исследовании здоровья медсестер (Harvard Nurses’ Health Study) у женщин моложе 50 лет в пременопаузе высокий (в верхней трети) уровень ИФР-1 повышал риск развития рака молочной железы почти в 5 раз – по сравнению с теми женщинами, уровень ИФР-1 которых был в нижней трети [892] . Более того, до появления успешной химиотерапии хирурги лечили запущенные случаи рака молочной железы не только удалением яичников, но и операцией на головном мозге с целью удаления гипофиза, который регулирует выработку гормона роста в организме [893] .
886
Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/
887
Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/
888
Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/
889
Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/
890
Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/
891
Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/
892
Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/
893
Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/
Люди со сниженным уровнем ИФР-1 реже заболевают раком [894] , а пережившие рак и имеющие более низкий уровень ИФР-1 дольше живут [895] . Убивает не первоначальная опухоль, а метастазы [896] . Являясь фактором роста, ИФР-1 не просто заставляет опухоли расти [897] ; он помогает раковым клеткам отделяться от основной опухоли, проникать в окружающие ткани и в кровоток [898] . Именно благодаря ИФР-1 рак молочной железы проникает в кости [899] , печень, легкие, мозг и лимфатические узлы [900] . ИФР-1 участвует в каждом этапе этого процесса, способствуя превращению нормальных клеток в раковые, затем обеспечивая их выживание, пролиферацию, самообновление, рост, миграцию, инвазию и, наконец, стабилизацию в новых опухолях. Он даже подключает новые опухоли к кровоснабжению [901] .
894
Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/
895
Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/
896
Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/
897
Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/
898
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
899
Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/
900
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
901
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
Однако столетние люди, по-видимому, обладают особой устойчивостью к раку [902] . С возрастом риск заболеть раком и умереть от него растет с каждым годом – до тех пор, пока вам не исполнится 85 или 90 лет. Интересно, что именно в это время риск заболеть раком начинает снижаться [903] . В возрасте 65 лет вероятность возникновения опухоли в 100 раз выше, чем в 35 лет, но если к определенному возрасту рак не будет диагностирован, то он может не возникнуть никогда [904] . Вероятность смерти от злокачественных опухолей у столетних людей в 10 раз ниже, чем у 50–60-тилетних (4 % против 40 % соответственно) [905] . Чем объясняется, по крайней мере частично, такая относительная устойчивость к раку у столетних людей? Меньшим количеством ИФР-1 [906] . Таким образом, пониженная активность ИФР-1 может иметь двойную пользу – снижать риск развития рака и одновременно увеличивать продолжительность жизни.
902
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/
903
Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/
904
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
905
Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/
906
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/